腸管ミトコンドリアストレス制御による多発性硬化症予防の試み

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15452
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 清水 幹人 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (30817507)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 多発性硬化症 / 食事 / 酸化ストレス

研究実績の概要

多発性硬化症における、免疫細胞の活性と食事内容に関して解析を進めた。解析を進めるうえで、多発性硬化症患者の便の取得と、血液サンプル、特に血球のサンプルの取得を進めた。便はすでに腸内細菌の検討を大阪大学微生物研究所と共同して測定を開始し始めている。これらの便は細菌叢の確認だけでなく、食事内容と代謝物の確認のため、便中の有機酸解析にも同様に使用しようと考えている。
さらに患者血球サンプルに関してもFACSを利用した免疫細胞のレパトア解析や、qPCRを用いた遺伝子発現パターンの解析を進めている。遺伝子発現に関しては主に、タイプⅠインターフェロンとの関係に注目しつつ、Th17への分化やB細胞系の関与など幅広い観点からの検討を行っている。
それらにより患者血球中のタイプIインターフェロン・シグネィチャーの動向と食事内容の関係が明らかになってきているのではないかと考えている。
さらに動物実験への前段階として、すでにわれわれがデータとして得ている、コハク酸と血球レパトアとの関係に関して、さらに検討を進め、K/Oマウスなどを利用した幅広い研究を進める準備を行った。
対外的な情報開示として、昨年度は学会発表を国内において2講演、海外において1講演行っている。いずれも多発性硬化症と酸化ストレス、さらにそれによる免疫細胞のレパトア変化に関しての発表であった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

多発性硬化症患者様の血球・便などの生態試料や、食事内容などの臨床情報の取得に成功しており、特に便に関してはすでに解析を開始し始めている。また海外学会1回を含む、対外的な情報開示を3回に及び行っており、他大学などへの情報提供・情報交換もおおむねスムーズに行えていると考えている。

今後の研究の推進方策

今後は便検体の結果を取得したのち、それらをもとに動物実験に移ってゆきたい。具体的には多発性硬化症における菌叢と、有機アミノ酸の関係、さらには患者血球のレパトアとの関係を見たうえで、血球のレパトアもしくは便中の菌叢に影響を与えていそうな便中の成分を見つけ出し、それらを惹起する食事候補をいくつか見つける。そのうえで候補食品をマウスなどに投与することで、同様の反応を引き起こせるかどうかを検討したい。
また本年は昨年同様に対外的な情報公開を行っていきたいと考えている。

次年度使用額が生じた理由

1年間では十分な自身の仮説の十分な検討ができていないと考えている。そのため、今後2年目・3年目で前述の研究計画を遂行するため、繰越金が生じた。今後この次年度使用額に関しては、前述のように動物実験の立ち上げと、ヒト資料の解析にあてたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Single injection of sustained-release prostacyclin analog ONO-1301-MS ameliorates hypoxic toxicity in the murine model of amyotrophic lateral sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tada S, Okuno T, Shimizu M, Sakai Y, Sumi-Akamaru H, Kinoshita M, Yamashita K, Sanda E, Choong CJ, Namba A, Sasaki T, Koda T, Takata K, Miyagawa S, Sawa Y, Nakatsuji Y, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 27 ページ: 5252
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41771-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk of stroke early after implantation of a left ventricular assist device. (2019)
  • 著者名/発表者名: Samura T, Yoshioka D, Toda K, Sakaniwa R, Shimizu M, Miyagawa S, Yoshikawa Y, Hata H, Saito S, Sakata Y, Sawa Y.
  • 雑誌名: J Thorac Cardiovasc Surg. 巻: 157 ページ: 259-267
  • DOI: 0.1016/j.jtcvs.2018.06.031. Epub 2018 Jul 3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beneficial effects of fingolimod in MS patients with high serum Sema4A levels. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koda T, Namba A, Nakatsuji Y, Niino M, Miyazaki Y, Sugimoto T, Kinoshita M, Takata K, Yamashita K, Shimizu M, Fukazawa T, Kumanogoh A, Mochizuki H, Okuno T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 ページ: e0193986
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0193986.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid mitochondrial DNA in neuromyelitis optica spectrum disorder. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Kinoshita M, Miyamoto K, Namba A, Shimizu M, Koda T, Sugimoto T, Mori Y, Yoshioka Y, Nakatsuji Y, Kumanogoh A, Kusunoki S, Mochizuki H, Okuno T.
  • 雑誌名: J Neuroinflammation 巻: 15 ページ: 125.
  • DOI: 10.1186/s12974-018-1162-0.
  • 査読あり
• [学会発表] Blood flow modulation therapy by prostacyclin agonist ameliorates ALS mice model (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikito Shimizu, Satoru Tada, Tatsusada Okuno, Yoshiki Sakai, Hisae Sumi, Makoto Kinoshita, Kazuya Yamashita, Eri Sanda, Choong Chi-Jing, Akiko Hosokawa-Namba, Tsutomu Sasaki, Toru Koda, Kazushiro Takata, Shigeru Miyagawa, Yoshiki Sawa, Yuji Nakatsuji, Hideki Mochizuki
  • 学会等名: 神経内科学会
• [学会発表] リコンビナント抗AQP4抗体を用いたNMOの病態解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水幹人, 木下允, 甲田亨, 南波明子, 山下和哉, 石倉照之, 中辻裕司, 熊ノ郷淳, 望月秀樹, 奥野龍禎
  • 学会等名: 神経免疫学会
• [学会発表] Intestinal succinic acid exacerbate experimental autoimmune encephalitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikito Shimizu, Kazushiro Takata, Makoto Kinoshita, Teruyuki Ishikura, Toru Koda, Tatsusada Okuno, Yuji Nakatsuji, Hideki Mochizuki
  • 学会等名: ECTRIMS
  • 国際学会