アルツハイマー病のタウ病態からみたインフラマソームの機能解明と治療法開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15460
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 勝元 敦子 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (20806161)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: TAK1 / ミクログリア / タウオパチー / 神経変性 / インフラマソーム

研究実績の概要

ミクログリア特異的にTAK1の遺伝子発現を抑制したタウオパチーモデルマウスを用いて、免疫組織化学的検討を4ヶ月齢のTAK1コンディショナルノックアウト（hTau; TAK1fl/fl; CX3CR1Cre+）およびコントロールマウス(hTau; TAK1fl/fl; CX3CR1Cre-)の脳切片で行ったところ、hTau;TAK1ノックアウトマウスでは、コントロール群に比してミクログリアがアメボイド型に変化し、インフラマソームシグナル伝達分子であるapoptosis-associated speck-like protein containing a CARD (ASC)およびNLR family, pyrin domain containing 3 (NLRP3)発現が亢進していた。12ヶ月齢のhTau;TAK1ノックアウトマウスでもインフラマソーム活性を認め、リン酸化タウ(AT180)および鍍銀染色では対照群と比較して有意な神経変性進行を認めた。また有意な脳室拡大を認め、脳萎縮の進行が示唆された。以上より、ミクログリア特異的TAK1欠損によるインフラマソーム活性によりタウ病理の進行が促進され、脳萎縮が進行したと考えられた。さらにReceptor interacting protein 1 kinase (RIPK1)の発現亢進を認めたことから、インフラマソーム活性化が惹起された機序として、TAK1により抑制されていたRIPK1活性が亢進し、疾患関連ミクログリアと呼ばれる特異なサブタイプへの変化に至った経路が示唆された。またhTau遺伝子を持たないTAK1ノックアウトマウスではこのような変化に乏しく、hTau遺伝子が存在することで更に神経変性が促進されると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Tau pathology in chronic traumatic encephalopathy and Alzheimer’s disease: Similarities and differences (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsumoto A, Takeuchi H, Tanaka F
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 10 ページ: 980
  • DOI: 10.3389/fneur.2019.00980
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proteomic Analysis of Exosome-Enriched Fractions Derived From Cerebrospinal Fluid of Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi N, Doi H, Kurata Y, Kagawa H, Atobe Y, Funakoshi K, Tada M, Katsumoto A, Tanaka K, Kunii M, Nakamura H, Takahashi K, Takeuchi H, Koyano S, Yayoi Kimura Y, Hirano H, Tanaka F
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 19 ページ: 487
  • DOI: 10.1016/j.neures.2019.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GGC Repeat Expansion of NOTCH2NLC in Adult Patients With Leukoencephalopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Okubo M, Doi H, Fukai R, Fujita A, Mitsuhashi S, Hashiguchi S, Kishida H, Ueda N, Morihara K, Ogasawara A, Kawamoto Y, Takahashi T, Takahashi K, Nakamura H, Kunii M, Tada M, Katsumoto A, Fukuda H, Mizuguchi T, Miyatake S, Miyake N, Suzuki J, Ito Y, Sone J, Sobue G, Takeuchi H, Matsumoto N, Tanaka F
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 6 ページ: 962-968
  • DOI: 10.1002/ana.25586
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ataxic Phenotype With Altered Ca V 3.1 Channel Property in a Mouse Model for Spinocerebellar Ataxia 42 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi S et al.
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 巻: 130 ページ: 104516
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2019.104516
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The role of microglial TAK1 in the Alzheimer’s disease mouse model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsumoto A, Takeuchi H, Takahashi K, Nakamura H, Kunii M, Tada M, Doi H, Xu G, Lamb BT, Tanaka F
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会