ミトコンドリア機能低下がα-Synuclein 凝集を導く分子機序の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15465
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 孟 紅蕊 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (90736498)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: パーキンソン病 / α-synuclein / ミトコンドリア / CHCHD2

研究実績の概要

パーキンソン病(PD)は、中脳黒質ドーパミン神経脱落を特徴とする老人性神経変性疾患である。我々が同定した家族性PD原因遺伝子産物CHCHD2は、ミトコンドリア呼吸鎖複合体の機能調節に関与することが示唆される。CHCHD2変異PD患者脳組織において、広範囲に不溶性α-synuclein凝集物の集積が認められ、α-synucleinとCHCHD2との分子関係を解析した。CHCHD2 欠損および病因変異体を発現するショウジョウバエにα-synucleinを導入したPDモデルハエや、CHCHD2変異PD患者由来のiPS細胞では、α-synucleinタンパク質が蓄積し不溶性α-synuclein沈着の増加が観察された。CHCHD2欠損やCHCHD2変異体ハエモデルにα-synucleinを共発現させたところ、加齢依存的なドパミン神経の脱落増加、寿命短縮が観察された。さらに、ドパミン神経において、加齢依存的なCHCHD2のミトコンドリアの局在性の喪失が認められた。一方、ハエモデルではプロテアソーム活性の上昇がみられた。これは、オートファジー経路の障害を補完しているものと考えられた。本成果は、CHCHD2がPDの病因を考える上で重要なミトコンドリア因子であることを示唆し、さらにミトコンドリア異常がα-synucleinの凝集化を導く分子機序を解明する優れたモデル動物の作製につながった。

研究成果

• [雑誌論文] Mutations in CHCHD2 cause α-synuclein aggregation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Aya、Nishioka Kenya、Meng Hongrui、Takanashi Masashi、Hasegawa Iwao、Inoshita Tsuyoshi、Shiba-Fukushima、 et.al.、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 28 ページ: 3895～3911
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkinson’s disease-associated iPLA2-VIA/PLA2G6 regulates neuronal functions and α-synuclein stability through membrane remodeling (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori Akio、Hatano Taku、Inoshita Tsuyoshi、Shiba-Fukushima Kahori、Koinuma Takahiro、Meng Hongrui、Kubo Shin-ichiro、Spratt Spencer、Cui Changxu、et.al.、Okuzumi Ayami、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 ページ: 20689～20699
  • DOI: 10.1073/pnas.1902958116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Light-driven activation of mitochondrial proton-motive force improves motor behaviors in a Drosophila model of Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai Yuzuru、Inoshita Tsuyoshi、Meng Hongrui、Shiba-Fukushima Kahori、Hara Kiyotaka Y.、Sawamura Naoya、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 2 ページ: オープンアクセス
  • DOI: 10.1038/s42003-019-0674-1
  • 査読あり
• [学会発表] CHCHD2変異がα-シヌクレインの凝集化を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 孟 紅蕊、井下 強、柴-福島 佳保里、池田 彩、西岡 健弥、今居 譲、服部 信孝
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 生体膜恒常性の変調によるα-Synuclein凝集メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲、森 暁生、井下 強、柴-福島 佳保里、孟 紅蕊、服部 信孝
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Mutations of CHCHD2 accelerate α-synuclein aggregation, conferring a prion-like seeding property to α-synuclein (2019)
  • 著者名/発表者名: Meng H, Ikeda A, Nishioka K, Takanashi M, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Okuzumi A, Funayama M, Imai Y, Hattor N
  • 学会等名: 第42回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Analyses of CHCHD2 pathophysiology by human brain, iPSC and Drosophila model (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda A, Meng H, Nishioka K, Takanashi M, Li Y, Yoshino H, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Okuzumi A, Mori A, Yamaguchi A, Nonaka R, Izawa N, Ishikawa KI, Saiki H, Morita M, Funayama M, Hasegawa M, Okano H, Akamatsu W, Imai Y, Hattori N
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会