iPS細胞を用いたPerry症候群疾患モデルの確立

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15471
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 三嶋 崇靖 福岡大学, 医学部, 助教 (00600602)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: Perry症候群 / Perry病 / DCTN1 / TDP-43 / 疾患モデル / iPS細胞

研究実績の概要

臨床研究
我々の家系調査により本邦の5家系が発見された。特に我々は、福岡の1家系 (G71A変異) と大牟田家系 (F52L変異) の詳細な臨床症状について報告した (Mishima T, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2015, Mishima, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2016)。我々は、本邦の福岡1、福岡4、大牟田、宮崎、北海道の5家系で、未発表家系の宮崎および北海道家系の論文化にむけて国内共同研究を進めている。
基礎研究
我々は、大牟田家系 (F52L変異) 患者由来のiPS細胞を樹立し、疾患標的細胞であるTH陽性神経細胞を分化誘導した。患者由来iPS細胞から分化誘導したTH陽性神経細胞でダイナクチン凝集体がみられることを見出した (Mishima, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2016）。我々は、F52L変異患者iPS細胞を用い、病態の一部再現に成功したが、Perry症候群（Perry病）の病理学的特徴であるTDP-43凝集体を検出することはできず、疾患モデル確立には至らなかった。その他の家系患者由来のiPS細胞樹立にむけてMayo ClinicとMTAを締結し、iPS細胞を用いたPerry症候群（Perry病）病態モデル作成のため、国際共同研究を開始している。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

臨床研究は順調であるが、基礎研究はMayo ClinicとのMTA締結に時間を要した。

今後の研究の推進方策

臨床研究
宮崎および北海道家系の臨床症状について論文化を行う。
基礎研究
国内外の家系患者由来のiPS細胞を樹立し、疾患標的細胞であるTH陽性神経細胞および神経幹細胞に分化誘導する。ダイナクチンおよびTDP-43凝集体を検出し、疾患モデル作製を行う。また、凝集体の構造解析、ダイナクチンおよびTDP-43の細胞内動態の解析、神経細胞死、ミトコンドリア機能異常、酸化ストレス、小胞体ストレス、ユビキチン－プロテアソーム系、オートファジー系の異常についても検討する。

次年度使用額が生じた理由

Mayo ClinicとのMTA締結に時間を要し、基礎研究開始が遅れたため。

研究成果

• [国際共同研究] Mayo Clinic Jacksonville(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Mayo Clinic Jacksonville
• [雑誌論文] Modeling Parkinson's Disease and Atypical Parkinsonian Syndromes Using Induced Pluripotent Stem Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mishima T, Fujioka S, Fukae J, Yuasa-Kawada J, Tsuboi Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19 ページ: 3870
  • DOI: 1242/dev.172106.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Perry症候群国際診断基準の確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三嶋崇靖、藤岡伸助、富山弘幸、矢部一郎、栗﨑玲一、藤井直樹、音成龍司、Ross OA、 Farrer MJ、Dickson DW、Wszolek ZK、服部信孝、坪井義夫
  • 学会等名: 第59回日本神経学会
• [学会発表] DCTN1 G71A変異Perry症候群トランスジェニックマウスにおける行動障害 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三嶋崇靖、弟子丸眞実、渡辺拓也、窪田香織、河田真理子、河田純一、高崎浩太郎、上原吉就、神野尚三、岩崎克典、坪井義夫
  • 学会等名: 第12回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] Proposal of international diagnostic criteria and a new disease concept (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayasu Mishima, Fujioka S, Tomiyama H, Yabe I, Kurisaki R, Fujii N, Neshige R, Ross OA, Farrer MJ, Dickson DW, Wszolek ZK, Hattori N, Tsuboi Y
  • 学会等名: International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
  • 国際学会