研究課題
統合失調症は世界的に有病率約1%のありふれた疾患であるが、その生物学的基盤は明らかでなく、診断や治療は症状と経過に依存している。本研究の目的は、統合失調症の病態機序におけるMIFの役割を明らかにし、治療標的やバイオマーカーとして臨床応用へ展開するための研究基盤を確立することである。R1年度の実験としては、ひきつづき新生仔C57BL/6マウス皮質由来アストロサイトを用いて、抗精神病薬によるアストロサイトのMIF発現機構の解析を進めた。これまでの結果を踏まえ、MIF発現との関連が報告されている各種の転写因子の阻害剤を投与し、MIRmRNAの発現変化をリアルタイムRT-PCRで、MIF蛋白の発現変化をELISA法で解析したが、これまでのところ有意な結果は得られていない。次に、ヒストン化学修飾によるメカニズムに着目し、ヒストン脱アセチル化阻害剤であるトリコスタチンAやバルプロ酸ナトリウムを投与したところ、MIF mRNAの有意な増加を認めた。さらにヒストンアセチル化における分子メカニズムの詳細を解析するため、MIFプロモーター領域を対象としたクロマチン免疫沈降（ChIP）法による解析を立ち上げ、抗精神病薬処置によりH3K9やH3K27などのヒストンアセチル化が増加しているかの解析を進めている。マウスES細胞を用いた実験としてはSDIA法によるドーパミン神経細胞への分化誘導系を確立し安定して行っている。ヒトiPS細胞を用いた実験としては、統合失調症患者由来iPS細胞の樹立と集積を進めている。
2: おおむね順調に進展している
新生仔マウスからアストロサイトおよび神経幹細胞の初代培養系について、安定して細胞培養を継続し実験に使用している。アストロサイトにおいて、各種の抗精神病薬を処置によるMIF発現に関与するシグナル伝達経路の解析を進めている。ヒストン脱アセチル化を解析するためにクロマチン免疫沈降（ChIP）法を新規に立ち上げ、安定して実験をすすめている。神経幹細胞におけるMIF処置による表現型（増殖、生存、分化）の実験系、マウスES細胞を用いたドーパミン神経細胞への分化誘導系も確立している。統合失調症患者由来ヒトiPSの樹立と集積を継続している。よっておおむね順調に進展していると考える。
アストロサイトにおける抗精神病薬によるMIF発現増加のシグナルを調べるため、ひきつづきヒストン化学修飾の関与について解析する。ChIP法によって有意な結果が得られれば、抗精神病薬による直接のヒストン脱アセチル化阻害について、HDAC活性の変化を解析する。神経幹細胞については、MIFによる増殖・分化・生存といった細胞表現型の変化の解析を進める。マウスES細胞を用いたドーパミン神経分化へのMIFの役割の解析、患者由来ヒトiPS細胞を用いた解析も進める予定である。統合失調症はありふれた疾患であるが、生物学的機序の解明は遅れている。MIFは、これまで統合失調症との関連について世界に先駆けて我々が報告しており、本研究計画により統合失調症の生物学的解明に大きく貢献できると考える。
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すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件)
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