MIFから考える統合失調症の分子病態と抗精神病薬の新たな作用機序

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15483
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 岡崎 賢志 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (70722867)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 統合失調症 / MIF / アストロサイト / ヒストンアセチル化 / 神経幹細胞 / ES細胞 / iPS細胞

研究実績の概要

統合失調症は世界的に有病率約1%のありふれた疾患であるが、その生物学的基盤は明らかでなく、診断や治療は症状と経過に依存している。本研究の目的は、統合失調症の病態機序におけるMIFの役割を明らかにし、治療標的やバイオマーカーとして臨床応用へ展開するための研究基盤を確立することである。
R2年度の実験としては、ひきつづき新生仔C57BL/6マウス皮質由来アストロサイトを用いて、抗精神病薬によるアストロサイトのMIF発現機構の解析を進めた。これまでの結果を踏まえ、MIFの発現機構として、ヒストン化学修飾によるメカニズムに着目し解析を進めた。前年度までにヒストン脱アセチル化阻害剤であるトリコスタチンAやバルプロ酸ナトリウムによるMIF mRNAの有意な増加を確認した。本年度はヒストンアセチル化における分子メカニズムの詳細を解析するため、MIFプロモーター領域を対象としたクロマチン免疫沈降（ChIP）法による解析を進めた。H3K9およびH3K27アセチル化に着目して解析を行った結果、MIFプロモーター領域のH3K27のアセチル化が抗精神病薬クロザピンおよびトリコスタチンAにより有意に上昇していることを見出した。これまでの実験で得られた結果をJournal of Psychiatric Research誌に報告した。マウスES細胞を用いた実験としては、SDIA法によるドーパミン神経細胞への分化誘導系を確立し安定して行っている。ヒトiPS細胞を用いた実験としては、統合失調症患者由来iPS細胞の樹立と集積を進めている。
統合失調症はありふれた疾患であるの解明は遅れている。MIFに着目した統合失調症の研究は世界に先駆けて報告しており、統合失調症の生物学的機序の解明に大きく貢献できると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Clozapine increases macrophage migration inhibitory factor (MIF) expression via increasing histone acetylation of MIF promoter in astrocytes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okazaki S, Boku S, Otsuka I, Horai T, Kimura A, Shimmyo N, Yamaki N, Hishimoto A.
  • 雑誌名: J Psychiatr Res. 巻: 135 ページ: 237-242
  • DOI: 10.1016/j.jpsychires.2021.01.033.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic Clock Analysis in Children With Fetal Alcohol Spectrum Disorder. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okazaki S, Otsuka I, Shinko Y, Horai T, Hirata T, Yamaki N, Sora I, Hishimoto A.
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res. 巻: 45(2) ページ: 329-337
  • DOI: 10.1111/acer.14532.
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-19b is elevated in peripheral blood of schizophrenic patients and attenuates proliferation of hippocampal neural progenitor cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Horai T, Boku S, Okazaki S, Otsuka I, Ratta-Apha W, Mouri K, Yamaki N, Hirata T, Hishimoto A.
  • 雑誌名: J Psychiatr Res. 巻: 131 ページ: 102-107
  • DOI: 10.1016/j.jpsychires.2020.09.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decelerated epigenetic aging associated with mood stabilizers in the blood of patients with bipolar disorder. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okazaki S, Numata S, Otsuka I, Horai T, Kinoshita M, Sora I, Ohmori T, Hishimoto A.
  • 雑誌名: Transl Psychiatry. 巻: 10(1) ページ: 129
  • DOI: 10.1038/s41398-020-0813-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ATP and repetitive electric stimulation increases leukemia inhibitory factor expression in astrocytes: A potential role for astrocytes in the action mechanism of electroconvulsive therapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Maruyama S, Boku S, Okazaki S, Kikuyama H, Mizoguchi Y, Monji A, Otsuka I, Sora I, Kanazawa T, Hishimoto A, Yoneda H.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci. 巻: 74(5) ページ: 311-317
  • DOI: 10.1111/pcn.12986.
  • 査読あり
• [学会発表] Accelerated extrinsic epigenetic aging and increased natural killer cells in blood of suicide completers (2021)
  • 著者名/発表者名: S. Okazaki, I. Otsuka, T. Horai, T. Hirata, M. Takahashi, Y. Ueno, S. Boku, I. Sora, A. Hishimoto
  • 学会等名: The International College of Neuropsychopharmacology (CINP) 2021 VIRTUAL WORLD CONGRESS
  • 国際学会
• [学会発表] メタボローム解析による統合失調症血液バイオマーカーの探究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金 世賢, 岡崎 賢志, 大塚 郁夫, 新光 穣, 木村 敦, 蓬莱 政, 新名 尚史, 平田 尚士, 谷藤 貴紀, 山木 愛久, 青山 慎介, 菱本 明豊, 曽良 一郎
  • 学会等名: 第50回日本神経精神薬理学会年会・第42回日本生物学的精神医学会年会・第9回日本精神薬学会総会・学術集会合同年会
• [学会発表] 自殺完遂者の死後脳におけるケモカインの変化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 新光 穣, 大塚 郁夫, 岡崎 賢志, 蓬莱 政, 朴 秀賢, 高橋 玄倫, 上野 易弘, 曽良 一郎, 菱本 明豊
  • 学会等名: 第50回日本神経精神薬理学会年会・第42回日本生物学的精神医学会年会・第9回日本精神薬学会総会・学術集会合同年会
• [学会発表] ADHD患者由来の大脳皮質オルガノイドで見られた大脳皮質発達の遅延(Telencephalon organoid derived from ADHD patient showed delayed development of cerebral cortex) (2020)
  • 著者名/発表者名: 張 丹夢, 江口 典臣, 岡崎 賢志, 曽良 一郎
  • 学会等名: 第50回日本神経精神薬理学会年会・第42回日本生物学的精神医学会年会・第9回日本精神薬学会総会・学術集会合同年会