| 研究実績の概要 |
本研究はCa2+シグナル経路に重要なリアノジン受容体（RyRs)およびIP3受容体（IP3R)の中枢神経系における発現と機能の変化をうつ様モデルマウスを用いて調べることで、RyRsやIP3Rが抗うつ薬の新しいターゲットとなり得るかを示すことを目的とした。
拘束水浸ストレス負荷にてうつ様モデルマウスを作成してRyRsおよびIP3Rを調べた結果、うつ様状態では海馬でRyRs発現量が増加し、電気痙攣ショック（ECS）によるうつ症状の改善とともに減少した。IP3Rでは変化が有意に見られなかった。さらにRyRs拮抗薬でうつ様症状の増悪が確認され、前投与によってECSのうつ様改善効果が減弱された。これらの結果はうつ病の発症および改善とRyRsには何らかの関係があることを示している（Brain Stimulation. 14: 36-47, 2021にて報告）。続いてRyRsのCa2+放出能を検討するためスライス標本を作成、Ca2+感受性色素をもちいてCa2+イメージングを行った。海馬歯状回の顆粒細胞ではうつ様状態にあるときRyRs刺激薬によるCa2+放出を示す細胞数が減少し、ECS処置後では回復した。さらにCa2+放出時のtime to peakがうつ様状態では延長、ECS処置後では短縮した。これはうつ様状態でのRyRsのCa2+放出機能が低下していることを示す。さらに同細胞の興奮性を調べるため、Ca2+感受性K+チャネルの変化をパッチクランプ法による検討を試みたが、データ取得には至らなかった。令和4年度（最終年度）も引き続きパッチクランプを行っていたところ画像取得用PCに不具合が生じた。しかし海外情勢により数ヶ月以上更新が遅延したことからほぼ実験が実施できなかった。
以上の結果からRyRsの正常化が抗うつ効果に関与している可能性は示唆されたがさらに研究を進める必要がある。
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