| 研究課題/領域番号 |
18K15533
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
國石 洋 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 流動研究員 (60805034)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 幼少期ストレス / 眼窩前頭皮質 / 扁桃体 / 発達変化 / 光遺伝学 |
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| 研究実績の概要 |
児童虐待に代表される幼少期の過剰なストレスは、不安障害、うつ病に加え、衝動性を主徴に持つ種々の精神疾患の発症リスクを増加させる。しかし、幼少期に情動制御を担う神経回路が発達するメカニズムや、そこにストレスが与える影響は、未だ不明な点が多い。一方、児童虐待を経験した患者は、情動制御に重要な眼窩前頭皮質（OFC、前頭葉腹側部）と扁桃体間の結合性の異常が報告されている。前頭葉-扁桃体投射経路は幼少期に発達するため、幼少期のストレスがOFC－扁桃体回路の発達に悪影響を及ぼすとことで、成熟後の情動制御異常を招く可能性が示唆される。そこで本課題では、げっ歯類のOFC-扁桃体シナプスの電気生理学的特性の発達変化と情動行動への寄与を調べ、情動回路の発達様式の解明を目指す。さらに、その発達変化に幼少期ストレスが与える影響を調べることで、幼少期ストレスが情動行動の異常を招くメカニズムの一端を明らかにする。
本年度は、幼少期ストレスモデルマウスの立ち上げとOFCから扁桃体に投射投射するシナプス伝達の単離計測系の立ち上げを行った。
１）離乳後のすぐのマウスに隔離飼育ストレスを与えることで(離乳後社会的隔離)、成熟後の社会性の低下、衝動的攻撃性の増加となどの行動異常が観察され、幼少期ストレスマウスモデルの確立に成功した。
２）アデノ随伴ウィルスベクターを用いてマウスOFCに光感受性陽イオンチャネル：ChR2を発現させ、投射先の扁桃体スライスからパッチクランプ記録を行い、青色光を照射することでOFC-扁桃体外側基底核（BLA）間のシナプス伝達の単離計測に成功した。興味深いことに、幼少期ストレス負荷の予備的検討として、成熟後のストレスがOFC-BLAシナプス伝達に与える影響を検討した結果、ストレスによってAMPA電流比が増加するなどの後シナプス可塑性の変化が観察され、この回路のストレスへの感受性が示唆される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ストレスモデル動物の確立、およびアデノ随伴ウィルスベクター、光遺伝学を用いたOFC-BLAシナプス伝達の計測法の確立が完了した。これより、発達変化やストレスの影響を調べる準備が整ったため、おおむね順調であると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の予定通り、OFC-BLAシナプスの発達変化に社会的隔離飼育ストレスといった幼少期ストレスが与える影響を検討する。加えて、扁桃体は様々な亜核に分かれ、担う機能も核亜核において異なるため、BLA以外の扁桃体亜核への投射シナプスへの影響も検討する。さらに、OFC-扁桃体回路の発活動依存的な発達メカニズム解明のため、薬理遺伝学およびCre-loxPシステムを用いたOFC-BLA投射回路特異的な神経活動操作法の予備的検討も同時並行で行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当初はウィルスベクター投与手術の効率向上のため、マイクロインジェクションポンプ購入分を計上していた。しかし、当施設に確立済みのセットアップで対応できたので、購入を取りやめ、次年度使用額が生じた。
次年度のChR2やDreadds発現のためのウィルスベクターおよびベクター精製キットの購入費に使用予定である。
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