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2018 年度 実施状況報告書

神経変性プロセス可視化のためのPETプローブの開発

研究課題

研究課題/領域番号 18K15538
研究機関東北大学

研究代表者

原田 龍一  東北大学, 医学系研究科, 助教 (60735455)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2020-03-31
キーワード放射性医薬品 / PETプローブ / タウ / アストロサイト
研究実績の概要

タウイメージングは病態解明・治療薬のサロゲートマーカーとしての期待が高いが、臨床で使用していくには依然重大な未解決問題が残されている。申請者らがタウPETプローブとして開発した18F-THK5351はタウ病変以外への結合の標的がモノアミンオキシダーゼB (MAO-B)であることを突き止め、PETシグナルにおける寄与が大きいことを明らかにした。すなわち、18F-THK5351 PETはタウ病変とアストログリオーシス( = MAO-B)の両者を検出しており、タウ病変を選択的に検出できない。ヒトにおける神経回路破綻機序の解明にはタウ病変と(アストロ)グリオーシスを個別にかつ縦断的に追跡できる画像化技術が必要である。そこで、本研究では18F-THK5351をリード化合物として結合選択性を改良することでタウ病変、アストログリオーシスにそれぞれ選択的なPETプローブを開発することを目的とする。
候補化合物を合成し、MAO-Bおよびタウに対してスクリーニングを実施し、ヒット化合物SMBT-1を見出した。[18F]SMBT-1はMAO-Bに対して可逆的な結合性を示し、ミスフォールディング蛋白質であるタウ、アミロイドやMAO-Aなどへの結合はないことが確認された。また、正常マウスを用いた脳移行性評価ではTHK-5351よりも高い高い脳移行性を示し、優れた薬物動態を示した。一方、タウに選択的なPETプローブに関してもMAO-Bおよびタウに対してスクリーニングを実施し、タウに選択的な新規構造を有するヒット化合物STT-1を同定した。[18F]STT-1はAD脳切片においてもタウに対して選択的な結合性を示し、またマウスにおいても高い脳移行性を示した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

目的であるアストログリオーシスに多く発現するMAO-B選択的なPETプローブおよびタウに選択的なPETプローブの臨床評価候補化合物が同定できたため。

今後の研究の推進方策

[18F]SMBT-1の臨床応用に向けた標識合成の最適化を行う。また、[18F]STT-1に関して標識合成の最適化を行い、薬理特性の詳細を検討していき、臨床評価用化合物を決定する。

次年度使用額が生じた理由

予想以上にリード化合物の合成と同定に時間がかかったため。
これまでの研究でリード化合物は同定できたため、臨床評価候補化合物・前駆体をより大きなスケールで合成するための試薬、溶媒、カラムなどの消耗品に使用する。
また、成果発表のために使用する。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件) 産業財産権 (1件)

  • [国際共同研究] メルボルン大学(オーストラリア)

    • 国名
      オーストラリア
    • 外国機関名
      メルボルン大学
  • [雑誌論文] Site-Specific Labeling of F-18 Proteins Using a Supplemented Cell-Free Protein Synthesis System and O-2-[18F]Fluoroethyl-L-Tyrosine: [18F]FET-HER2 Affibody Molecule.2019

    • 著者名/発表者名
      Yanai A, Harada R, Iwata R, Yoshikawa T, Ishikawa Y, Furumoto S, Ishida T, Yanai K.
    • 雑誌名

      Mol Imaging Biol.

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1007/s11307-018-1266-z.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Imaging Protein Misfolding in the Brain Using β-Sheet Ligands.2019

    • 著者名/発表者名
      Harada R, Okamura N, Furumoto S, Yanai K.
    • 雑誌名

      Front Neurosci.

      巻: 585 ページ: -

    • DOI

      10.3389/fnins.2018.00585.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Characterization of the binding of tau imaging ligands to melanin-containing cells: putative off-target-binding site.2019

    • 著者名/発表者名
      Tago T, Toyohara J, Harada R, Furumoto S, Okamura N, Kudo Y, Takahashi-Fujigasaki J, Murayama S, Ishii K.
    • 雑誌名

      Ann Nucl Med.

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1007/s12149-019-01344-x.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Heparan sulfate in pancreatic β-cells contributes to normal glucose homeostasis by regulating insulin secretion.2018

    • 著者名/発表者名
      Matsuzawa T, Yoshikawa T, Iida T, Kappai A, Kitano H, Harada R, Nakamura T, Sugawara A, Yamaguchi Y, Yanai K.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 499 ページ: 688-605

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.03.213.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Newly-Developed Positron Emission Mammography (PEM) Device for the Detection of Small Breast Cancer.2018

    • 著者名/発表者名
      Yanai A, Itoh M, Hirakawa H, Yanai K, Tashiro M, Harada R, Yoshikawa A, Yamamoto S, Ohuchi N, Ishida T.
    • 雑誌名

      Tohoku J Exp Med.

      巻: 245 ページ: 13-19

    • DOI

      10.1620/tjem.245.13.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Histamine elicits glutamate release from cultured astrocytes.2018

    • 著者名/発表者名
      Kappai A, Yoshikawa T, Nakamura T, Iida T, Matsuzawa T, Kitano H, Harada R, Yanai K.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci.

      巻: 137 ページ: 122-128

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2018.05.002.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neuroimaging-pathological correlations of [18F]THK5351 PET in progressive supranuclear palsy.2018

    • 著者名/発表者名
      Ishiki A, Harada R, Kai H, Sato N, Totsune T, Tomita N, Watanuki S, Hiraoka K, Ishikawa Y, Funaki Y, Iwata R, Furumoto S, Tashiro M, Sasano H, Kitamoto T, Kudo Y, Yanai K, Furukawa K, Okamura N, Arai H.
    • 雑誌名

      Acta Neuropathol Commun.

      巻: 6 ページ: 53

    • DOI

      10.1186/s40478-018-0556-7.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Involvement of the Precuneus/Posterior Cingulate Cortex Is Significant for the Development of Alzheimer's Disease: A PET (THK5351, PiB) and Resting fMRI Study.2018

    • 著者名/発表者名
      Yokoi T, Watanabe H, Yamaguchi H, Bagarinao E, Masuda M, Imai K, Ogura A, Ohdake R, Kawabata K, Hara K, Riku Y, Ishigaki S, Katsuno M, Miyao S, Kato K, Naganawa S, Harada R, Okamura N, Yanai K, Yoshida M, Sobue G.
    • 雑誌名

      Front Aging Neurosci.

      巻: 10 ページ: 304

    • DOI

      10.3389/fnagi.2018.00304.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Discovery of [18F]SMBT-1: a novel selective MAO-B PET trcer for imaging astrogliosis2019

    • 著者名/発表者名
      Ryuichi Harada
    • 学会等名
      Human Amyloid Imaging 2019
    • 国際学会
  • [学会発表] Radiolabeled proteins for the development of biopharmaceuticals2019

    • 著者名/発表者名
      原田龍一
    • 学会等名
      第92回日本薬理学会年会
  • [学会発表] Pathological correlates of 18F-THK-5351 PET in tauopathies2018

    • 著者名/発表者名
      Ryuichi Harada
    • 学会等名
      Congress of the World Federation of Nuclear Medicine and Biology
    • 国際学会
  • [学会発表] アンバーコドンを用いた無細胞蛋白質合成法による新規18F標識蛋白質合成法の開発2018

    • 著者名/発表者名
      原田龍一
    • 学会等名
      第58回日本核医学会学術総会
  • [学会発表] フェルラ酸誘導体によるミスフォールディング蛋白質の凝集抑制2018

    • 著者名/発表者名
      原田龍一
    • 学会等名
      第69回日本薬理学会北部会
    • 招待講演
  • [学会発表] Development of selective tau and MAO-B PET through compound optimization of [18F]THK-53512018

    • 著者名/発表者名
      Ryuichi Harada
    • 学会等名
      World Congress of Pharmacology 2018
    • 国際学会
  • [産業財産権] モノアミンオキシダーゼBイメージングプローブ2018

    • 発明者名
      原田龍一、古本祥三、工藤幸司、岡村信行
    • 権利者名
      原田龍一、古本祥三、工藤幸司、岡村信行
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      P260496

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公開日: 2021-01-27  

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