研究課題
タウイメージングは病態解明・治療薬のサロゲートマーカーとしての期待が高いが、臨床で使用していくには依然重大な未解決問題が残されている。申請者らがタウPETプローブとして開発した18F-THK5351はタウ病変以外への結合の標的がモノアミンオキシダーゼB (MAO-B)であることを突き止め、PETシグナルにおける寄与が大きいことを明らかにした。すなわち、18F-THK5351 PETはタウ病変とアストログリオーシス( = MAO-B)の両者を検出しており、タウ病変を選択的に検出できない。ヒトにおける神経回路破綻機序の解明にはタウ病変と(アストロ)グリオーシスを個別にかつ縦断的に追跡できる画像化技術が必要である。そこで、本研究では18F-THK5351をリード化合物として結合選択性を改良することでタウ病変、アストログリオーシスにそれぞれ選択的なPETプローブを開発することを目的とする。候補化合物を合成し、MAO-Bおよびタウに対してスクリーニングを実施し、ヒット化合物SMBT-1を見出した。[18F]SMBT-1はMAO-Bに対して可逆的な結合性を示し、ミスフォールディング蛋白質であるタウ、アミロイドやMAO-Aなどへの結合はないことが確認された。また、正常マウスを用いた脳移行性評価ではTHK-5351よりも高い高い脳移行性を示し、優れた薬物動態を示した。一方、タウに選択的なPETプローブに関してもMAO-Bおよびタウに対してスクリーニングを実施し、タウに選択的な新規構造を有するヒット化合物STT-1を同定した。[18F]STT-1はAD脳切片においてもタウに対して選択的な結合性を示し、またマウスにおいても高い脳移行性を示した。
2: おおむね順調に進展している
目的であるアストログリオーシスに多く発現するMAO-B選択的なPETプローブおよびタウに選択的なPETプローブの臨床評価候補化合物が同定できたため。
[18F]SMBT-1の臨床応用に向けた標識合成の最適化を行う。また、[18F]STT-1に関して標識合成の最適化を行い、薬理特性の詳細を検討していき、臨床評価用化合物を決定する。
予想以上にリード化合物の合成と同定に時間がかかったため。これまでの研究でリード化合物は同定できたため、臨床評価候補化合物・前駆体をより大きなスケールで合成するための試薬、溶媒、カラムなどの消耗品に使用する。また、成果発表のために使用する。
すべて 2019 2018 その他
すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件) 産業財産権 (1件)
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