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2019 年度 実績報告書

新規原因遺伝子LZTR1によるNoonan症候群の発症機序解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K15657
研究機関東北大学

研究代表者

阿部 太紀  東北大学, 医学系研究科, 助教 (40810594)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2020-03-31
キーワードLZTR1 / RAS / ポリユビキチン修飾 / RASopathies
研究実績の概要

本年度は、LZTR1と各種相互作用分子の結合の有無、ならびにMAPKシグナル伝達経路に対する影響について解析を実施した。解析するにあたり、CRISPR/Cas9システムを用いたゲノム編集技術を活用し、LZTR1ノックアウト細胞株を樹立した。
樹立した細胞を駆使し、昨年度に引き続きLZTR1と質量分析等で同定した新規相互作用分子との関係解析を実施した。その結果、PPP1CB以外の相互作用分子としてがん遺伝子産物RASを同定した。RASはがんの約30%で遺伝子変異が同定されている発がんにおける主要なドライバー因子であると共に、RASopathiesの主要原因分子でもある。そこで、PPP1CBとの機能解析に追加してRASとの相互作用に関しても解析を実施した。その結果、1) LZTR1は古典型RAS(HRAS, KRAS, NRAS)ならびにMRASと結合すること、2)LZTR1はユビキチンE3リガーゼ複合体として機能し、RASポリユビキチン修飾の促進、ユビキチン・プロテアソーム経路を介したRAS分解の促進、に寄与すること、3)RAS下流のMAPKシグナル活性への影響を解析した結果、LZTR1の発現誘導はMAPKシグナル活性を抑制し、LZTR1の発現抑制はMAPKシグナル活性を賦活化すること、を明らかにした。
Noonan症候群の原因とされているLZTR1バリアントはその多くが機能喪失型変異であり、上記の結果に合致する。したがって、LZTR1変異によるNoonan症候群の発症にはPPP1CB/SHOC2/cRAF複合体だけでなく、さらに上流のRAS発現制御も関与する可能性が本研究により示された。
今後は、本研究課題で明らかにしたLZTR1-RAS分解経路をより詳細に解析し、Noonan症候群のみならず発がん抑制研究にも役立てたいと考えている。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2019

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] LZTR1 facilitates polyubiquitination and degradation of RAS-GTPases2019

    • 著者名/発表者名
      Abe Taiki、Umeki Ikumi、Kanno Shin-ichiro、Inoue Shin-ichi、Niihori Tetsuya、Aoki Yoko
    • 雑誌名

      Cell Death & Differentiation

      巻: 27 ページ: 1023~1035

    • DOI

      10.1038/s41418-019-0395-5

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Germline-Activating RRAS2 Mutations Cause Noonan Syndrome2019

    • 著者名/発表者名
      Niihori Tetsuya、Nagai Koki、Fujita Atsushi、Ohashi Hirofumi、Okamoto Nobuhiko、Okada Satoshi、Harada Atsuko、Kihara Hirotaka、Arbogast Thomas、Funayama Ryo、Shirota Matsuyuki、Nakayama Keiko、Abe Taiki、Inoue Shin-ichi、Tsai I-Chun、Matsumoto Naomichi、Davis Erica E.、Katsanis Nicholas、Aoki Yoko
    • 雑誌名

      The American Journal of Human Genetics

      巻: 104 ページ: 1233~1240

    • DOI

      10.1016/j.ajhg.2019.04.014

    • 査読あり
  • [学会発表] Noonan症候群原因遺伝子産物LZTR1によるRAS分解促進機構の解明2019

    • 著者名/発表者名
      阿部 太紀、梅木 郁美、菅野 新一郎、井上 晋一、新堀 哲也、青木 洋子
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会
  • [学会発表] Noonan症候群の原因遺伝子LZTR1―臨床的特徴と結合タンパクRAF1/PPP1CBの同定2019

    • 著者名/発表者名
      梅木郁美,新堀哲也,阿部太紀,長崎啓祐,井上晋一,藤原幾磨,呉繁夫,青木洋子
    • 学会等名
      日本内分泌学会
  • [学会発表] Noonan症候群類縁疾患の網羅的解析とLZTR1の機能解明2019

    • 著者名/発表者名
      青木 洋子,梅木 郁美,阿部 太紀,岡本 伸彦,水野 誠司,黒澤 健司,長崎 啓祐,吉田 真,大橋 博文,井上 晋一,松原 洋一,藤原 幾磨,呉 繁夫,新堀 哲也
    • 学会等名
      日本遺伝カウンセリング学会
  • [学会発表] LZTR1 facilitates polyubiquitination and degradation of RAS-GTPases2019

    • 著者名/発表者名
      Taiki Abe,Ikumi Umeki,Shin-ichiro Kanno,Shin-ichi Inoue,Tetsuya Niihori,Yoko Aoki
    • 学会等名
      Tohoku University Thematic Forum for Creativity Cancer from Biology to Acceptance
    • 国際学会

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公開日: 2021-01-27  

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