| 研究実績の概要 |
Additional sex combs like1(ASXL1)遺伝子変異は骨髄異形成症(MDS)などの血液疾患の要因である。ASXL1変異がJAK2V617F(MDS/PMFの原因遺伝子として知られている)に及ぼす機序を解明し、MDS患者に対する新規薬剤開発(分子標的治療薬など)につなげるべく本研究を提案した。ヒト急性骨髄性白血病 (AML)においてASXL1変異およびJAK2V617Fを有する患者の予後は不良である。Asxl1+/-マウスと、JAK2V617Fトランスジェニッ ク (JAK2V617FTg)マウスの2重変異(Asxl1+/-, JAK2V617FTg)マウスは同様にAMLを発症し、より重篤な表現型を呈した。さらにAsxl1+/-, JAK2V617FTgマウスは出生後早期に本態性血小板血症及び骨髄繊維症を認めた。前駆細胞であるBUF-E、CFU-E、CFU-MKはいずれも増加しており、ASXL1変異がJAK2V617Fと強調して骨髄繊維化を増 強させると考えた。本事象についてLeukemia誌に報告した (Guo Y, Zhou Y, Yamamoto S, et al. ASXL1 alteration cooperates with JAK2V617F to accelerate myelofibrosis. Leukemia 2019)。更に、新規治療薬開発のため、JAK2阻害薬、BAP1阻害薬などの候補薬剤を腹腔内投与し効果判定を行い、JAK2阻害薬の投与によって生存期間の延長が得られることを確認した。
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