研究課題
Additional sex combs like1(ASXL1)遺伝子変異は骨髄異形成症(MDS)などの血液疾患の要因である。我々は、変異型ASXL1がポリコーム複合体PRC1の機能を抑制することによりMDSを発症することを明らかにした。さらに、ヒト急性骨髄性白血病 (AML)では、JAK2V617F(MDS/PMFの原因遺伝子として知られている)などの付加的な異常によって予後不良となると考えられている。以上より、ASXL1変異がJAK2V617Fに及ぼす機序を解明し、MDS患者に対する新規薬剤開発(分子標的治療薬など)につなげるべく本研究を行った。Asxl1+/-マウスと、JAK2V617Fトランスジェニック (JAK2V617FTg)マウスの2重変異(Asxl1+/-, JAK2V617FTg)マウスを作成したところ、ヒト同様にこれらのマウスは早期にAMLを発症し生存率は有意に低下した。さらにAsxl1+/-, JAK2V617FTgマウスは出生後早期に本態性血小板血症及び骨髄繊維症を認めた。前駆細胞であるBUF-E、CFU-E、CFU-MKはいずれも増加しており、ASXL1変異がJAK2V617Fと強調して骨髄繊維化を増強させることが示唆された。更に、新規治療薬開発のため、JAK2阻害薬、BAP1阻害薬などの候補薬剤を腹腔内投与し効果判定を行い、JAK2阻害薬の投与によって生存期間の延長が得られることを確認した。2重変異(Asxl1+/-, JAK2V617FTg)マウスはヒストンH3のK4のメチル化が、Asxl1+/-マウスと比較してさらに阻害されており、このことがより重篤な表現系を示す原因であると考えた。また、新たにDNAメチル化阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤が効果的であることを確認した。これらの結果から、今後はヒトに対する新規薬剤の安全性、有効性を評価したい。
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