研究課題
Dravet症候群（DS）は、原因となる遺伝子異常が明確となった数少ない乳児期発症難治性てんかんの一つであり、発作重積等により約2割の患者が若年死亡する。DS患者では、主にSCN1A遺伝子の異常が同定され、遺伝子の変異同定による遺伝子診断は可能だが、詳細な分子病態は未だ不明な点が多く、効果的な治療法が未確立である。DSモデルマウスを用いた研究より、発達期の前脳GABA性介在性神経細胞におけるNav1.1のハプロ不全が報告された。これにより中枢神経におけるGABA作動性神経細胞を含む神経ネットワークに異常が生じ、脳の抑制性の機能不全により神経細胞の過剰興奮が誘起され、重篤なてんかん発作を発病すると考えられている。しかしながら、モデル動物とヒト脳における神経細胞基盤の違いは周知の通りであり、必ずしも患者の複雑な表現系が推定される病態を反映しているとは言い難い。しかしながら、DSの病態・治療研究には患者の脳組織を利用することはできず、患者由来神経細胞を用いたヒト脳神経のex vivo疾患モデルが必要不可欠である。本研究においてDS患者由来iPS細胞より、FOXG1およびNKX2.1の発現が陽性な神経幹細胞を含む内側基底核原基（medial ganglionic eminence : MGE）領域の脳オルガノイドを作製した。作製した脳オルガノイド内には、parvalbumin陽性な抑制性神経細胞の発現が確認でき、この神経細胞はNav1.1陽性であることも合わせて確認した。加えて、健常者とDS患者由来のMGE脳オルガノイドにおけるRNA-seq解析を行ったところ、数個の遺伝子発現に違いが見られた。
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Molecular and Cellular Neuroscience
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