C型肝炎ウイルス直接作用薬治療不成功に関連する新たな薬剤耐性変異の機能解析

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15821
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 馬渡 誠一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (50735339)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 薬剤耐性変異 / C型肝炎ウイルス

研究実績の概要

C型肝炎ウイルス(HCV)に対する直接作用型抗ウイルス薬(DAA)は高いウイルス消失(SVR)率を示しているが，治療不成功後の薬剤耐性変異(RAS)が問題となっている．特に、Glecaprevir (GLE)+Pibrentasvir (PIB)にて再治療され，治療不成功となった症例ではNS5A領域の24番目(Q24K)、28番目(L28M)、30番目(R30E)、92番目(A92K)のアミノ酸の共変異が関連していることを報告した。そこでNS5A共変異を有するHCVレプリコン細胞を作成し薬剤耐性を確認した．Q24K/L28M/R30E/A92K共変異を有する1b型HCVレプリコン細胞におけるNS5A阻害剤であるDaclatasvir (DCV)，Ledipasvir (LDV)，Velpatasvir (VEL)，Elbasvir (Elb)に対する50%抑制濃度(EC50)は，それぞれ野生型の約64万倍，64万倍，15万倍，5万倍で，R30E変異はR30Q変異と比較し1.45-39.4倍の耐性を示した．これらの薬剤はR30QもしくはR30Eを含む共変異に高度耐性であった．一方PIBに対するR30E変異のEC50は野生型の約1500倍とその他の薬剤よりも低いものの、R30E変異はR30Q変異の約800倍の耐性であった。また、NS5B阻害剤であるSofosbuvir (SOF)は野生型と共変異でEC50に差はなかった。
本研究により、GLE+PIB療法の不成功に関連するNS5A：Q24K/L28M/R30E/A92K共変異はPIBに高度耐性を示すことが、in vitro実験系で証明された。

研究成果

• [雑誌論文] Viral and host factors are associated with retreatment failure in hepatitis C patients receiving all‐oral direct antiviral therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Mawatari Seiichi、Oda Kohei、Kumagai Kotaro、Tabu Kazuaki、Ijuin Sho、Fujisaki Kunio、Inada Yukiko、Uto Hirofumi、Saisyoji Akiko、Hiramine Yasunari、Hori Takeshi、Taniyama Ohki、Toyodome Ai、Sakae Haruka、Hashiguchi Masafumi、Kure Takeshi、Sakurai Kazuhiro、Tamai Tsutomu、Moriuchi Akihiro、Ido Akio
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 50 ページ: 453～465
  • DOI: 10.1111/hepr.13474
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypovascular tumors developed into hepatocellular carcinoma at a high rate despite the elimination of hepatitis C virus by direct-acting antivirals (2020)
  • 著者名/発表者名: Tabu K、Mawatari S、Oda K、Kumagai K、Inada Y、Uto H、Saisyoji A、Hiramine Y、Hashiguchi M、Tamai T、Hori T、Fujisaki K、Imanaka D、Kure T、Taniyama O、Toyodome A、Ijuin S、Sakae H、Sakurai K、Moriuchi A、Kanmura S、Ido A
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: e237475～237475
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0237475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] DAA再治療不成功例における薬剤耐性変異の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 馬渡誠一、池田正徳、井戸章雄
  • 学会等名: JDDW2020