HFpEFを伴う肺高血圧におけるRho-kinaseの役割を探る

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15871
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 金 慧玲 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (60809820)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: HFpEF / 肺高血圧 / Rho-kinase

研究実績の概要

肺高血圧を合併するHeart failure with preserved ejection fraction (HFpEF)は糖尿病患者においてより多く見られ，高い罹患率と死亡率を伴う．その原因の一つとして，増加した炎症により酸化ストレスが亢進しており，NO-cGMP-PKG系の障害がおこることが示唆されている．過剰なRho/Rho-kinase (Rock)の活性化は酸化ストレスと心血管疾患の発症の原因となり，当研究室の先行研究により高血圧性糖尿病ラットにおいては，Rho/Rho-kinase (Rock)阻害剤が内皮細胞機能と心機能を改善することが報告されていた．
したがって，本申請では，肺高血圧と糖尿病を合併するHFpEFにおける，心臓・肺循環に関わるRhoA/Rockを介したメカニズムを解明することを目指した．
本年度はまず糖尿病モデルであるGoto-Kakizaki（GK）ラットとWistarラットを用いて肺高血圧モデル（Sugen/Hypoxia)を作成し，心不全に至るまでの心・肺循環機能を，SPring-8高輝度放射光により評価した．その結果，Wistarラットと比べてGKラットでより重度な内皮機能障害が生じていた．急性Fasudil(Rock阻害剤)投与後では，内皮機能が改善する傾向が見られた．また，PV-Loop解析・マッソン染色・EVG染色などの結果から，GKラットでは肺高血圧発症の早期で右心室障害が生じており，肺において閉塞した50μm以下の血管が多いことが明らかになった．さらに現在は，心・肺組織におけるRock・eNOSなどのタンパク質発現解析を行っている．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の計画した通り，糖尿病を合併する肺高血圧モデルラットを作成し，心不全に至るまでの心・肺循環機能を評価し，糖尿病を合併した肺高血圧ラットでは，右心不全が早期に重篤化することが明らかになった．

今後の研究の推進方策

今年度の結果から，糖尿病を合併する肺高血圧においては，Fasudl(Rock阻害剤）が内皮機能障害に対して有効である可能性が示唆された．そこで次年度は，当初の計画通り，糖尿病・肺高血圧ラットに対してFasudilの慢性投与を行い，左右心機能，冠循環・肺循環機能をin vivoで評価・検討する予定である．これらの結果をもとに，RhoA,Rock1,Rock2,eNOS,PKG,PKC,CKの蛋白発現を定量解析し，糖尿病と肺高血圧を合併するHFpEFの発症におけるRockを介したメカニズムを解析していく．

次年度使用額が生じた理由

本年度は計画とおりに実験を行えたので，次年度も申請計画とおりに使用する予定である．

研究成果

• [学会発表] Impact of insulin resistance on right heart failure in sugen chronic hypoxia rats (2018)
  • 著者名/発表者名: HuiLing Jin, Takashi Sonobe, Hirotsugu Tsuchimochi, Mikiyasu Shirai, Takeshi Ogo, James T Pearson
  • 学会等名: 第二回日本循環器学会基礎研究フォーム