心不全発症機転としての低酸素応答を介したミトコンドリア機能不全の分子機序解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15892
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 池田 昌隆 九州大学, 医学研究院, 学術研究員 (10567382)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 低酸素応答 / Hif-1α / ミトコンドリア / 慢性心不全 / 虚血再灌流傷害

研究実績の概要

心臓は絶え間なく全身に血液を送るポンプであり、個々の心筋細胞は生理的条件、特に病的条件下において大量のエネルギー（ATP）を必要する。これらのエネルギーは主にミトコンドリアにおいて酸素を利用した電子伝達系での酸化的リン酸化によって産出される。本研究の目的は、低酸素応答に着目した上で心血管病におけるその役割を明らかにし、さらにこれらの病態生理に基づきミトコンドリア機能を制御することを介して様々な心血管病の新たな治療法の確立を目指すことである。
本年度は、Hif-1α（hypoxia-inducible factor-1α）がミトコンドリア機能および電子伝達系における酸素消費量を積極的に低下させる作用に着目し、Hif-1αの分解を促進するPHD（prolyl hydroxylase domain-containing protein）の阻害剤を用いて、同薬剤が虚血再灌流傷害に対して新たな治療法になることを明らかにした。具体的には、新規PHD阻害剤であるroxadustatを事前投与することによりHif-1αが増加することを確認した上で、Hif-1αを介して積極的にミトコンドリア機能（電子伝達系の消費酸素量）を低下させることで、酸素消費量を低下させ、一方で活性酸素産生を抑制することにより虚血再灌流傷害が著明に抑制されること、また同薬剤を事前に添加しておくことで単離心筋細胞に対して低酸素への暴露により誘導される心筋細胞死が抑制されること、を明らかにした（Deguchi and Ikeda et al. CircJ [in press]）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究課題の進捗状況はおおむね順調である。一昨年度は低酸素応答を介した心破裂の病態生理の解明（論文投稿準備中）、昨年度は低酸素応答に着目した虚血再灌流傷害における新たな治療法の開発に成功している。また並行して慢性心不全における低酸素応答の役割解明についても順調に進んでおり、本年度での研究成果により本研究課題の目的が達成されることが見込まれる。

今後の研究の推進方策

本研究課題はおおむね順調に進んでおり、これまでと同様に得られた知見に基づき着実に研究を遂行する方針である。

研究成果

• [雑誌論文] Roxadustat Markedly Reduces Myocardial Ischemia Reperfusion Injury in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Deguchi Hiroko、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Tadokoro Tomonori、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Saku Keita、Matsushima Shouji、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 ページ: 1028～1033
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-1039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondria-dependent ferroptosis plays a pivotal role in doxorubicin cardiotoxicity (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Tadokoro, Masataka Ikeda, Tomomi Ide, Hiroko Deguchi, Soichiro Ikeda, Kosuke Okabe, Akihito Ishikita, Shouji Matsushima, Tomoko Koumura, Ken-ichi Yamada, Hirotaka Imai, Hiroyuki Tsutsui
  • 雑誌名: JCI insight 巻: 5 ページ: e132747
  • DOI: doi: org/10.1172/jci. insight.132747.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DPP (Dipeptidyl Peptidase)-4 Inhibitor Attenuates Ang II (Angiotensin II)-Induced Cardiac Hypertrophy via GLP (Glucagon-Like Peptide)-1 Dependent Suppression of Nox (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Oxidase) 4-HDAC (Histone Deacetylase) 4 Pathway. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Okabe, Shouji Matsushima, Soichiro Ikeda, Masataka Ikeda, Akihito Ishikita, Tomonori Tadokoro, Nobuyuki Enzan, Taishi Yamamoto, Masashi Sada, Hiroko Deguchi, Keisuke Shinohara, Tomomi Ide, Hiroyuki Tsutsui
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 75 ページ: 991-1001
  • DOI: doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.14400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of L-type Ca2+ channel attenuates doxorubicin-induced cardiomyopathy via suppression of CaMKII-NF-κB pathyway (2019)
  • 著者名/発表者名: Soichiro Ikeda, Shouji Matsushima, Kosuke Okabe, Masataka Ikeda, Akihito Ishikita, Tomonori Tadokoro, Nobuyuki Enzan, Masashi Sada, Hiroko Deguchi, Sachio Morimoto, Tomomi Ide, Hiroyuki Tsutsui
  • 雑誌名: SCIENTIFIC REPORTS 巻: 9 ページ: 9850
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-019-46367-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Ivabradineによる心拍数抑制は心筋梗塞境界部のHif-1α-p53の抑制を介して梗塞後新破裂を予防する (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田昌隆、井手友美、松島将士、田所知命、出口裕子、池田宗一郎、岡部浩祐、石北陽仁、筒井裕之
  • 学会等名: 第126回日本循環器学会九州地方会
• [学会発表] Ferrptosis is the predominant regulated cell death in doxorubicin-induced cardiomyopathy (DIC) (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Tadokoro, Masataka Ikeda, Tomomi Ide, Hiroko Deguchi, Soichiro Ikeda, Kosuke Okabe, Akihito Ishikita, Shouji Matsushima, Tomoko Koumura, Ken-ichi Yamada, Hirotaka Imai, Hiroyuki Tsutsui
  • 学会等名: 第23回日本心不全学会
• [学会発表] 新規PHD阻害剤であるRoxadustatはマウスにおける心筋虚血再灌流傷害を軽減する (2019)
  • 著者名/発表者名: 出口裕子、池田昌隆、井手友美、田所知命、松島将士、池田宗一郎、岡部浩祐、石北陽仁、山本泰史、円山信之、佐田政司、筒井裕之
  • 学会等名: 第127回日本循環器学会九州地方会
• [備考] 九州大学循環器内科研究グループ、心不全
  • URL: https://www.cardiol.med.kyushu-u.ac.jp/research/heart-failure/