心不全発症機転としての低酸素応答を介したミトコンドリア機能不全の分子機序解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15892
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 池田 昌隆 九州大学, 医学研究院, 特任助教 (10567382)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 心血管病 / ミトコンドリア / Hif-1α / PHD阻害剤 / p53 / フェロトーシス / 活性酸素

研究実績の概要

本研究は心血管病におけるミトコンドリアの役割を解明し、新たな治療法の確立を目指すものである。心臓はミトコンドリアが豊富に存在し、生体内において最も酸素消費量の多い臓器の一つである。そのため心筋梗塞などの虚血ストレスによる傷害を受けやすく、一方で酸素消費に伴って生じる活性酸素による傷害も受けやすい臓器であり、ミトコンドリアは心筋梗塞や心不全といった心血管病の病態生理に深く関与している。
本研究では、まず慢性心不全におけるミトコンドリア機能の主要な機能制御分子がHif-1αであることに注目した。既に腎性貧血に対して臨床応用に至っているprolyl hydroxylase domain (PHD)阻害剤であるroxadustatを用いて心筋細胞の酸素消費量を減少させることにより、薬理学的に虚血耐性を誘導し、虚血再灌流傷害に対して治療応用が可能であることを明らかにした。
また一方で、本来は虚血耐性を誘導するはずのHif-1αがその過応答によりp53が誘導され、心筋細胞がアポトーシスによる細胞死に至ることで、心筋梗塞後の心破裂を発症する一因となっていることを明らかにした。
さらにドキソルビシン心筋症においては、ドキソルビシンと鉄がミトコンドリアにおいて複合体を形成し、活性酸素の最終生成物の一つである過酸化脂質を産生し得ることを明らかにした。本機序によって生じる細胞死は、近年新たに提唱されたフェロトーシスとされる制御性細胞死であることを示し、アポトーシスとともにドキソルビシン心筋症の発症および進展において主たる病態機序であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Heart Rate Reduction with Ivabradine Prevents Cardiac Rupture after Myocardial Infarction in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Furusawa Shun、Ishimaru Kosei、Tadokoro Tomonori、Miyamoto Hiroko Deguchi、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Abe Ko、Matsushima Shouji、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Cardiovascular Drugs and Therapy 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10557-020-07123-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roxadustat Markedly Reduces Myocardial Ischemia Reperfusion Injury in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Deguchi Hiroko、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Tadokoro Tomonori、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Saku Keita、Matsushima Shouji、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 ページ: 1028～1033
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-1039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondria-dependent ferroptosis plays a pivotal role in doxorubicin cardiotoxicity (2020)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro Tomonori、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Deguchi Hiroko、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Matsushima Shouji、Koumura Tomoko、Yamada Ken-ichi、Imai Hirotaka、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 5 ページ: -
  • DOI: 10.1172/jci.insight.132747
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Mitochondria-dependent ferroptosis is the predominant regulated cell death in doxorubicin-induced cardiotoxicity (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Tadokoro, Masataka Ikeda, Tomomi Ide, Hiroko Deguchi, Soichiro Ikeda, Kosuke Okabe, Akihito Ishikita, Shouji Matsushima, Tomoko Koumura, Ken-ichi Yamada, Hirotaka Imai, Hiroyuki Tsutsui
  • 学会等名: 第84回 日本循環器学会学術集会
• [学会発表] ミトコンドリア誘導性フェロトーシスはドキソルビシン心筋傷害における主要な制御性細胞死である (2020)
  • 著者名/発表者名: 田所 知命, 池田 昌隆, 井手 友美, 出口 裕子, 池田 宗一郎, 岡部 浩祐, 石北 陽仁, 松島 将士, 幸村 知子, 山田 健一, 今井 浩孝, 筒井 裕之
  • 学会等名: 第6回日本心筋症研究会
• [備考] 九州大学 循環器内科
  • URL: https://www.cardiol.med.kyushu-u.ac.jp/