ブルガダ症候群研究の新展開：ゲノムによる突然死リスク予測と線維化機序の解明

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15894
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 石川 泰輔 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (60708692)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 突然死 / ブルガダ症候群 / プレシジョンメディスン / リスク予測 / 致死性不整脈 / ゲノムワイド関連解析 / 一次予防 / ゲノム

研究実績の概要

ブルガダ症候群は日本人をはじめとした一部アジア人に多く、夜間突然死の大きな原因の一つである。しかしこれまで日本人ブルガダ症候群患者を対象としたゲノムワイドな遺伝学研究はなされておらず、なぜ日本人に多いのか、どうやって日本人患者のリスクをゲノムから予知し予防できるのかといった課題は着手されてこなかった。そこで本研究では日本人ブルガダ症候群患者を集積し、ブルガダ症候群が好発する日本人におけるリスク遺伝子座を同定し、そのなかの単一塩基多型(SNP)情報を用いてブルガダ症候群やそれに付随する突然死のリスク予測を行うことを目的とする。

今年度は日本人ブルガダ症候群患者のSNPタイピングを終え、既に集積してある日本人健常者のSNPデータと比較したゲノムワイド関連解析(GWAS)を行い、過去に欧州人で報告された関連遺伝子座(SCN10AとHEY2)が日本人においてもトップヒットであることを確認した。さらに、心機能に関与する遺伝子の近くに見つけた新たなSNPも有力なブルガダ症候群関連遺伝子座として注目しており、現在他人種における再現性を確認中である。これら関連遺伝子座にあるSNPのリスクアリル数をもとにブルガダ症候群のリスクを計算すると、最もリスクアリル数が多い集団は、最も少ない集団の数十倍に上昇することが分かった。このリスク計算についても現在他人種における再現性を確認中である。

同様にしてブルガダ症候群患者をイベントの内容で細分化し、致死性イベント経験群と無症候群で比較して、致死性イベントに関連する遺伝子座の候補を見つけている。これについても現在他人種における再現性を確認中であるが、関連遺伝子座にあるSNPのリスクアリル数をもとに突然死のリスクを計算すると、最もリスクアリル数が多い集団は、最も少ない集団の約20倍に上昇することが分かった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

日本人ブルガダ症候群患者におけるGWASによって、これまで欧州人で見られた遺伝子座がヒットすることは想定の範囲内であったが、新たに関連遺伝子座を見つけられたことは大きな成果で、日本人ブルガダ症候群の罹患リスク予知において重要な役割を果たすことが期待される。また突然死に関連した遺伝子座の同定は、現時点ではサンプル数が少ないためか十分な有意差を示しているわけではないが、リスクアリル間に突然死リスクへの相乗効果があることからも有力な遺伝子座であることが推察される。

今後の研究の推進方策

ブルガダ症候群関連遺伝子座と、突然死関連遺伝子座の確からしさを高めるためにまず他人種や他コホートで再現性を確認する。さらにこの領域を詳細にシークエンスすることにより、日本人・日本人ブルガダ症候群患者特異的な配列を見出すことで、なぜ日本人にブルガダ症候群が多いのか、なぜ突然死例が多いのかという疑問に答える。さらにその先にブルガダ症候群予防や、ブルガダ症候群に関連した突然死の予防法樹立が期待される。

次年度使用額が生じた理由

患者のSNPタイピングに他助成金の研究費を使用した。また対照群については既に集積してあったデータを用いることになり、新たに実験をしてデータを収集する必要が無くなったために次年度使用額が生じた。今後の使用計画として、これまでに確認した意義のあるSNPについて他人種でも効果を確認するための遺伝子タイピング研究が必要になるため、その研究費用にあてる。

研究成果

• [国際共同研究] linstitute du thorax(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: linstitute du thorax
• [国際共同研究] Academic Medical Center(オランダ)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: Academic Medical Center
• [雑誌論文] Clinical Manifestations and Long-Term Mortality in <i>Lamin A/C</i> Mutation Carriers From a Japanese Multicenter Registry (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Kenzaburo, Aiba Takeshi, Makiyama Takeru, Nishiuchi Suguru, Ohno Seiko, Kato Koichi, Yamamoto Yuta, Doi Takahiro, Shizuta Satoshi, Onoue Kenji, Yagihara Nobue, Ishikawa Taisuke, et al.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 ページ: 2707～2714
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0339
  • 査読あり
• [雑誌論文] HCN4 pacemaker channels attenuate the parasympathetic response and stabilize the spontaneous firing of the sinoatrial node (2018)
  • 著者名/発表者名: Kozasa Yuko、Nakashima Noriyuki、Ito Masayuki、Ishikawa Taisuke、Kimoto Hiroki、Ushijima Kazuo、Makita Naomasa、Takano Makoto
  • 雑誌名: The Journal of Physiology 巻: 596 ページ: 809～825
  • DOI: 10.1113/JP275303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of heart-specific small subunit of myosin light chain phosphatase results in heart failure and conduction disturbance (2018)
  • 著者名/発表者名: Arimura Takuro、Muchir Antoine、Kuwahara Masayoshi、Morimoto Sachio、Ishikawa Taisuke、Du Cheng-Kun、Zhan Dong-Yun、Nakao Shu、Machida Noboru、Tanaka Ryo、Yamane Yoshihisa、Hayashi Takeharu、Kimura Akinori
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 巻: 314 ページ: H1192～H1202
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00696.2017
  • 査読あり
• [学会発表] Attempts to identify the genetic risk loci for the lethal arrhythmia in Japanese Brugada syndrome population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T
  • 学会等名: 第一回日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] Rare Coding Variants in Genes Other Than SCN5A Are Minimal Genetic Burden on the Prognosis of Brugada Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Mishima H, Ohno S, T. A, Nakano Y, Aizawa Y, Nakajima T, Hayashi K, Murakoshi N, Yagihara N, Kimoto H, Makiyama T, Watanabe H, Morita H, Yoshiura K, Nogami A, Shimizu W, Horie M, Tanaka T and Makita N.
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of the Japan Heart Rhythm Society
• [学会発表] Cardiac Connexin Syndrome: A New Inherited Cardiac Conduction Disease Entity with Distinct Electrophysiological and Extracardiac Manifestations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Seki A, Hagiwara N and Makita N.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術大会
• [学会発表] Clinical Manifestations and Long-term Mortality in Lamin A/C Mutation Carriers from the Japanese Multicenter Registry (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Aiba T, Makiyama T, Nishiuchi S, Ohno S, Doi T, Shizuta S, Onoue K, Yagihara N, Ishikawa T, Watanabe I, Oginosawa Y, Nogami A, Aonuma K, Saitoh Y, Kimura T, Makita N, Shimizu W, Horie M and Kusano K.
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of the Japan Heart Rhythm Society
• [学会発表] The inactivation of L-type Ca2+ Channel was impaired in Human iPS Cell Model of Long-QT Syndrome with CALM2-D134H Mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Makiyama T, Harita T, Hayano M, Nishiuchi S, Wuriyanghai Y, Kohjitani H, Hirose S, Yokoi F, Ishikawa T, Ohno S, Chonabayashi K, Suda K, Yoshida Y, Horie M, Makita N and Kimura T.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Single Cell Electrophysiological Analysis of Human iPS Cell-Derived Cardiomyocytes Generated from Long-QT Syndrome Patients Carrying a CALM2 Mutation Using a Membrane Voltage Imaging System (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Makiyama T, Wuriyanghai Y, Kohjitani H, Hirose S, Gao J, Kashiwa A, Kimura T, Ishikawa T, Motomura H, Makita N, Ohno S, Chonabayashi K, Yoshida Y, Suda K and Horie M.
  • 学会等名: The 11th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
• [学会発表] Naチャネルβ1サブユニット SCN1Bは致死性不整脈の原因遺伝子か？ (2018)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 佐藤誠一, 髙橋一浩 and 蒔田直昌
  • 学会等名: 第16回特発性心室細動研究会
  • 招待講演
• [図書] 循環器科の心電図 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村川 裕二
  • 総ページ数: 224
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-23791-3