ブルガダ症候群研究の新展開：ゲノムによる突然死リスク予測と線維化機序の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15894
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 石川 泰輔 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 室長 (60708692)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ブルガダ症候群患者 / 心臓突然死 / ゲノム / SNP

研究実績の概要

ブルガダ症候群患者は中年男性、特に日本人に多い心臓突然死の要因であるが、その病態背景や分子機序は未解決である。これまでにブルガダ型心電図に関与するゲノム因子は多くの研究が存在するが、ブルガダ症候群患者の一部に発生する心臓突然死のゲノム因子の探索研究はなされていない。本研究ではブルガダ症候群患者のゲノムを集積してゲノムワイド関連解析により突然死リスク因子を探索した。218名の突然死・心室細動経験ブルガダ症候群患者と324名の無症候患者の解析より、4つの候補SNPを見出した。生存曲線解析によって初回致死性不整脈発症日とSNPの関連を調べたところ、リスクSNP保有者では早期に心臓突然死を経験することが明らかにされ、心臓突然死に関与する有力なゲノムlociであると考えた。このうち一部は海外のブルガダ症候群コホートでも確認されたことから、ブルガダ症候群の心臓突然死のゲノム要因の一部は人種横断的であることが分かった。これらSNPは過去に報告のあったブルガダ型心電図に関するlociとは別の位置にあり、過去にゲノムワイド関連解析によって明らかにされた形質とはまったく関連がないことが分かった。本研究によりブルガダ症候群における心臓突然死のリスク層別化がゲノムによってもたらされうることが示された。今後の研究ではこのlociの近傍を調べることにより、ブルガダ症候群における心臓突然死の分子機序解明とともに、治療・予防法開発へとつながる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Transethnic genome-wide association study provides insights in the genetic architecture and heritability of long QT syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Lahrouchi N., Ishikawa T., Makita N., Bezzina C. R., et al.
  • 雑誌名: Circulation 巻: - ページ: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TBX5 R264K acts as a modifier to develop dilated cardiomyopathy in mice independently of T-box pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyao N., Hata Y., Izumi H., Nagaoka R., Oku Y., Takasaki I., Ishikawa T., Takarada S., Okabe M., Nakaoka H., Ibuki K., Ozawa S., Yoshida T., Hasegawa H., Makita N., Nishida N., Mori H., Ichida F., Hirono K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: e0227393
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0227393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Desmin‐related myopathy characterized by non‐compaction cardiomyopathy, cardiac conduction defect, and coronary artery dissection (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamiya R., Saito, Y., Fukamachi, D., Nagashima, K., Aizawa, Y., Ohkubo, K., Hatta, T., Sezai, A., Tanaka, M., Ishikawa, T., Makita, N., Sumitomo, N., Okumura, Y.
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1002/ehf2.12667
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of transmembrane protein 168 mutation in familial Brugada syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, A., Zankov, D. P., Sato, A., Komeno, M., Toyoda, F., Yamazaki, S., Makita, T, Noda, T., Ikawa, M., Asano, Y., Miyashita, Y., Takashima, S., Morita, H., Ishikawa, T., Makita, N., Hitosugi, M., Matsuura, H., Ohno, S., Horie, M., Ogita, H.
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 ページ: 6399-6417
  • DOI: 10.1096/fj.201902991R
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological Features of Lamin Cardiomyopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawano, H., Ishimatsu, T., Ishijima, I., Hayashi, T., Ishikawa, T., Makita, N., Maemura,K.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: - ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 遺伝性不整脈のPrecision medicine (2020)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 蒔田直昌
  • 雑誌名: 週間 医学のあゆみ 巻: 272 ページ: 1279-1283
• [雑誌論文] 遺伝性不整脈の遺伝子診断：有効性と限界 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 蒔田 直昌
  • 雑誌名: 循環器病研究の進歩 巻: 40 ページ: 58-66
• [学会発表] 患者由来iPS 細胞モデルを用いたCav 1.2イオン選択性を障害するCACNA1C-E1115K変異がQT 延長症候群、Brugada 症候群を発症するメカニズムの解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柏麻美, 牧山武, 糀谷泰, マウリッセン トーマス, ウリヤンハイ イミン, 山本雄大, ガオ ジンシャン, ファン ハイ, 今村知彦, 相澤卓範, 石川泰輔, 大野聖子, 豊田太, 佐藤誠一, 高橋一浩, ウォルツェン クヌート, 堀江稔, 蒔田直昌, 木村剛
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
• [学会発表] 進行性心臓伝導障害患者の網羅的遺伝子解析とin vitro 機能解析系を用いて明らかになった心臓コネキシン病の分子病態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 関明子, 蒔田直昌
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
• [学会発表] Brugada症候群の予後予測に対する分子生理学的アプローチ (2019)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 蒔田直昌
  • 学会等名: 第67回日本心臓病学会学術集会
• [学会発表] 発症前診断を行ったQT延長症候群の姉妹 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松下悠紀, 永田弾尺, 小川昌宣, 鹿田佐和子, 石川泰輔, 蒔田直昌
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] 次世代シーケンス解析による特発性心室細動の遺伝背景の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 謝颯琴, 高橋篤, 大野聖子, 鎌倉令, 石川泰輔, 植田初江, 斯波真理子, 南野直人, 林研至, 八木原伸江, 中野由紀子, 伊藤英樹, 宮本恵宏, 田中敏博, 蒔田直昌, 堀江稔, 清水渉, 草野研吾, 安田聡, 相庭武司
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] Comprehensive Analyses Using Functional Evaluation and Whole-exome Sequencings to Decipher the Genetic predispositions for Sudden Death in Brugada Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Makita N., Ishikawa T., Japanese Brugada Exome Consortium Investigators
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Novel common genetic predispositions to sudden death in Brugada syndrome distinct from those to diagnostic Brugada-ECG pattern (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T.
  • 学会等名: 第3回日本循環器病学会基礎研究フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] Single Cell Electrophysiological Analysis of iPS Cell-Derived Cardiomyocytes Generated from Long-QT Syndrome Patients Carrying a CALM2 Mutation Using a Membrane Potential Imaging System (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y., Makiyama T., Wuriyanghai Y., Kohjitani H., Hirose S., Gao J., Kashiwa A., Huang H., Ishikawa T., Ohno S., Chonabayashi K., Suda K., Yoshida Y., Horie M., Makita N., Kimura T.
  • 学会等名: 第66回日本不整脈心電学会
• [学会発表] Modeling Overlapping Phenotypes of Long-QT and Brugada Syndrome with CACNA1C-E1115K that Alters Ion Selectivity of the Cardiac L-Type Calcium Channel Using Induced Pluripotent Stem Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kashiwa A., Makiyama T., Kohjitani H., Hirose S., Gao J., Kashiwa A., Huang H., Ishikawa T., Ohno S., Chonabayashi K., Suda K., Yoshida Y., Horie M., Makita N., Kimura T.
  • 学会等名: 第66回日本不整脈心電学会
• [学会発表] Functional Reappraisal of SCN5A Mutations Reemphasize Their Predictive Value for Lethal Cardiac Events in Brugada Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T., Makita N.
  • 学会等名: 第66回日本不整脈心電学会
• [学会発表] Modeling Overlap Syndrome of Long QT and Brugada Syndrome Associated with Induced Pluripotent Stem Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kashiwa A., Makiyama T., Kohjitani H., Wuriyanghai Y., Yamamoto Y., Jungshan G., Huang H., Ishikawa T., Ohno S., Toyoda F., Sato S., Horie M., Makita N., Kimura T.
  • 学会等名: The 40th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiac Emerinopathy, Novel Nonsyndromic Xlinked Left Ventricular Noncompaction Associated With Progressive Atrial Conduction Disturbance (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T., Barc J., Mishima H., Hirono K., Terada S., Kowase S., Sato T., Mukai Y., Yui Y., Ohkubo K., Kimoto H., Hata Y., Aiba T., Ohno S., Chishaki A., Shimizu W., Horie M., Ichida F., Nogami A., Yoshiura K., Schott JJ., Makita N.
  • 学会等名: The 40th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
  • 国際学会
• [図書] ゼロから学ぶブルガダ症候群 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 蒔田直昌
  • 総ページ数: 133(86-107)
  • 出版者: 大道学館出版部
  • ISBN: 978-4-924391-84-0
• [備考] 国立循環器病研究センター 創薬オミックス解析センター ホームページ
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/omics/research/project02.html