間質性肺炎合併肺癌に対する新規治療戦略の開発-化学予防の観点から-

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15925
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 久保 寿夫 岡山大学, 大学病院, 助教 (90726928)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 間質性肺炎 / 肺癌 / 化学予防

研究実績の概要

①次世代シーケンサーを用いたIPF合併肺癌の遺伝子プロファイリング
間質性肺炎に対して肺移植を行った全肺検体を用いて、次世代シーケンサー（SureSelect Human Kinome RNA Kit, Agilent Techonologies)による特発性肺線維症肺と正常肺のkinase発現について比較を行った。発現量に有意な差のあるkinase遺伝子を複数見出し、蛋白レベル（IHC）でも確認を行い、シーケンス結果と矛盾の無い結果であった。見出された遺伝子の中には、癌化に関わる遺伝子も含まれており、今後、間質性肺炎合併肺癌検体を用いて、更なる解析を行う予定である。
②IPF合併肺癌症例のプロスペクティブ観察研究
2015年11月～2019年3月の間に岡山大学病院でニンテダニブ（VEGFR、PDGFR、FGFRに対するチロシンキナーゼ阻害薬）の導入が行われた間質性肺炎症例をレトロスペクティブに解析し、発がんの抑制効果について検討を行った。症例数が21症例で、投与期間の中央値は269日であった。うち2症例はニンテダニブ投与期間中にCT検査が施行されておらず、評価対象外とした。19例のうちニンテダニブ投与中に肺がんを合併した症例は認められなかった。ニンテダニブによる発がん抑制効果も期待されるが、今回の検討では症例数も少なく、また十分な観察期間が取れていないことから、症例をプロスペクティブに集積し、ニンテダニブ使用の有無が肺癌合併の発現頻度に与える影響について前向き研究を計画中である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

次世代シーケンサーを用いた検討については、現在までは間質性肺炎の検体を用いた解析を行ってきた。様々な細胞を含む肺組織ブロックでのシーケンス結果であるため、特定の細胞集団に絞った解析が必要と判断し、レーザーマイクロダイセクション法を用いた解析を行う必要があり、時間を要した。
また、間質性肺炎合併肺癌マウスモデルについては、現時点では間質性肺炎マウスモデルを作成しており、今後、肺癌合併モデルを作成の予定である。
間質性肺炎に対してニンテダニブによる化学予防効果を検討する観察研究については、後方視的検討が終了したところであり、今後、前向き観察研究を行う予定である。

今後の研究の推進方策

次世代シーケンサーを用いた解析については、間質性肺炎に対して肺移植を行った全肺検体を用いて行った検討において、釣り上がってきた遺伝子のみならず、ニンテダニブの治療標的となる経路の遺伝子発現を、間質性肺炎合併肺癌の検体を用いて解析を行う予定である。
間質性肺炎に対してニンテダニブを用いて化学予防が可能かどうかについては、動物モデルを用いた検討を行う。また、単施設の後方視的観察研究では、症例数が少なく、また十分な観察期間が取れていなかったことから、多施設共同の前向き観察研究として症例を集積し、ニンテダニブ使用の有無が肺癌合併の発現頻度に与える影響について検討する。

次年度使用額が生じた理由

動物実験モデルを用いた実験の進捗状況が不良であり、研究が遅延していたことから、次年度使用額が発生した。次年度は当該年度で計画していた内容も含めた動物実験を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A phase I/II trial of weekly nab‐paclitaxel for pretreated non‐small‐cell lung cancer patients without epidermal growth factor receptor mutations and anaplastic lymphoma kinase rearrangement (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada Daijiro、Kozuki Toshiyuki、Nogami Naoyuki、Bessho Akihiro、Hosokawa Shinobu、Fukamatsu Nobuaki、Hotta Katsuyuki、Ohashi Kadoaki、Kubo Toshio、Yoshioka Hiroshige、Yokoyama Toshihide、Sone Naoyuki、Kuyama Shoichi、Kudo Kenichiro、Yasugi Masayuki、Takigawa Nagio、Oze Isao、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology 巻: 15 ページ: Epub
  • DOI: 10.1111/ajco.13147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemoradiotherapy for locally advanced lung cancer patients with interstitial lung abnormalities (2019)
  • 著者名/発表者名: Higo Hisao、Kubo Toshio、Makimoto Satoko、Makimoto Go、Ihara Hiroki、Masaoka Yoshihisa、Ninomiya Takashi、Ichihara Eiki、Ohashi Kadoaki、Sato Akiko、Hotta Katsuyuki、Tabata Masahiro、Takigawa Nagio、Maeda Yoshinobu、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 49 ページ: 458～464
  • DOI: 10.1093/jjco/hyz016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid and Long-term Response of Pulmonary Pleomorphic Carcinoma to Nivolumab (2019)
  • 著者名/発表者名: Senoo Satoru、Ninomiya Takashi、Makimoto Go、Nishii Kazuya、Kano Hirohisa、Watanabe Hiromi、Hata Yusuke、Kubo Toshio、Tanaka Takehiro、Hotta Katsuyuki、Maeda Yoshinobu、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 ページ: 985～989
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0890-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atezolizumab Treatment Beyond Progression in Advanced NSCLC: Results From the Randomized, Phase III OAK Study (2018)
  • 著者名/発表者名: Gandara David R.、von Pawel Joachim、Mazieres Julien、Sullivan Richard、Helland ?slaug、Han Ji-Youn、Ponce Aix Santiago、Rittmeyer Achim、Barlesi Fabrice、Kubo Toshio、Park Keunchil、Goldschmidt Jerome、Gandhi Mayank、Yun Cindy、Yu Wei、Matheny Christina、He Pei、Sandler Alan、Ballinger Marcus、Fehrenbacher Louis
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 13 ページ: 1906～1918
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2018.08.2027
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Combined effect of cabozantinib and gefitinib in crizotinib-resistant lung tumors harboring ROS1 fusions (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Yuka、Ninomiya Kiichiro、Ohashi Kadoaki、Tomida Shuta、Makimoto Go、Watanabe Hiromi、Kudo Kenichiro、Matsumoto Shingo、Umemura Shigeki、Goto Koichi、Ichihara Eiki、Ninomiya Takashi、Kubo Toshio、Sato Akiko、Hotta Katsuyuki、Tabata Masahiro、Toyooka Shinichi、Maeda Yoshinobu、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 3149～3158
  • DOI: 10.1111/cas.13752
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of repeat rebiopsy in detecting the EGFR T790M secondary mutation in patients with non-small cell lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichihara Eiki、Hotta Katsuyuki、Kubo Toshio、Higashionna Tsukasa、Ninomiya Kiichiro、Ohashi Kadoaki、Tabata Masahiro、Maeda Yoshinobu、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: web only
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atezolizumab in Japanese Patients With Previously Treated Advanced Non?Small-Cell Lung Cancer: A Subgroup Analysis of the Phase 3 OAK Study (2018)
  • 著者名/発表者名: Hida Toyoaki、Kaji Reiko、Satouchi Miyako、Ikeda Norihiko、Horiike Atsushi、Nokihara Hiroshi、Seto Takashi、Kawakami Tomohisa、Nakagawa Shintaro、Kubo Toshio
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 19 ページ: e405～e415
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2018.01.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Second primary cancer in survivors of locally advanced non-small cell lung cancer treated with concurrent chemoradiation followed by surgery (2018)
  • 著者名/発表者名: Makimoto Go、Kubo Toshio、Oze Isao、Ohashi Kadoaki、Hotta Katsuyuki、Tabata Masahiro、Soh Junichi、Toyooka Shinichi、Katsui Kuniaki、Takigawa Nagio、Tanimoto Mitsune、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 48 ページ: 287～290
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy003
  • 査読あり
• [雑誌論文] MET or NRAS amplification is an acquired resistance mechanism to the third-generation EGFR inhibitor naquotinib (2018)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya Kiichiro、Ohashi Kadoaki、Makimoto Go、Tomida Shuta、Higo Hisao、Kayatani Hiroe、Ninomiya Takashi、Kubo Toshio、Ichihara Eiki、Hotta Katsuyuki、Tabata Masahiro、Maeda Yoshinobu、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: web only
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20326-z
• [雑誌論文] A Phase II Study of Trastuzumab Emtansine in HER2-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Hotta Katsuyuki、Aoe Keisuke、Kozuki Toshiyuki、Ohashi Kadoaki、Ninomiya Kiichiro、Ichihara Eiki、Kubo Toshio、Ninomiya Takashi、Chikamori Kenichi、Harada Daijiro、Nogami Naoyuki、Hirata Taizo、Hinotsu Shiro、Toyooka Shinichi、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 13 ページ: 273～279
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2017.10.032
• [雑誌論文] A phase I trial of afatinib and bevacizumab in chemo-na?ve patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations: Okayama Lung Cancer Study Group Trial 1404 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya Takashi、Nogami Naoyuki、Kozuki Toshiyuki、Harada Daijiro、Kubo Toshio、Ohashi Kadoaki、Kuyama Shoichi、Kudo Kenichiro、Bessho Akihiro、Fukamatsu Nobuaki、Fujimoto Nobukazu、Aoe Keisuke、Shibayama Takuo、Sugimoto Keisuke、Takigawa Nagio、Hotta Katsuyuki、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 115 ページ: 103～108
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.11.025
• [学会発表] Phase Ib trial of nivolumab combined with metformin for refractory/recurrent solid tumors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Hotta K, Ninomiya T, Kato H, Horiguchi S, Takamoto A, Kozuki T, Nogami N, Ishii H, Nishina T, Harada D, Toyooka S, Okada H, Fujiwara T, Udono H, Kiura K
  • 学会等名: ASCO Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Immune checkpoint inhibitor efficacy and safety in elderly non-small cell lung cancer patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Watanabe H, Ninomiya K, Kudo K, Minami D, Murakami D, Ochi N, Ninomiya T, Harada D, Yasugi M, Ichihara E, Ohashi K, Fujiwara K, Hotta K, Tabata M, Maeda Y, Kiura K
  • 学会等名: ESMO Annual Meeting
  • 国際学会