| 研究課題/領域番号 |
18K15928
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
冨田 雄介 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90648619)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | がん免疫療法 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 肺癌 / 腫瘍抗原 / 腫瘍免疫微小環境 / COVID-19 / SARS-CoV-2 / 腸内細菌 |
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| 研究実績の概要 |
免疫チェックポイント阻害剤（ICI）が、新規がん精巣抗原（LY6K, KIF20A, CDCA1）特異的T細胞に及ぼす影響と、抗腫瘍効果との関連解析を行うため、進行肺癌患者において免疫チェックポイント阻害剤治療開始直前、治療開始後の末梢血単核球細胞を採取・保存を開始し、マルチパラメーター・フローサイトメトリーを用いた腫瘍抗原特異的T細胞解析、systemic immune gene signature プロファイリング解析の導入した。また、多重蛍光免疫染色と腫瘍浸潤免疫細胞の定量解析を用いた診断時の腫瘍免疫微小環境解析導入を行った。マルチパラメーター・フローサイトメトリー解析、多重蛍光免疫染色とStrata Questを用いた、進行肺癌組織の腫瘍免疫微小環境定量化解析による研究成果を下記の４つの研究論文として報告した。{J Clin Med. 2019;8(6):762.、 Cancers. 2019;11(2):140.、Int J Mol Sci. 2020;21(24):9705.、Thorac Cancer. 2021;12(3):397-401.}
当初、３つの新規がん精巣抗原に特異的なT細胞に対して及ぼす影響と抗腫瘍効果との関連解析を行う予定としていたが、進行肺癌患者の末梢血中からは、解析に必要な十分量の特異的T細胞を検出することができなかった。そのため、熊本大学呼吸器外科と共同研究を開始し、新規がん精巣抗原（CDCA1）の肺癌所属リンパ節における遺伝子発現と術後再発の関係に注目し解析を開始した。手術検体・所属リンパ節におけるCDCA1発現と術後再発後のICIに対する効果に関する研究を現在進めている。
今回の期間中に、腸内細菌が腫瘍免疫活性化、能動免疫促進する可能性に注目し、研究成果を報告した。またCOVID-19とT細胞免疫に関する研究成果を報告した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
進行肺癌患者のICIと新規がん精巣抗原（LY6K, KIF20A, CDCA1）特異的T細胞の関係に注目し解析を開始した。進行肺癌患者における腫瘍特異的T細胞の検出が十分にできず、T細胞プロファイリングは達成できていないが、多重蛍光免疫染色とStrata Quest を用いた腫瘍免疫微小環境定量解析を導入し成果を報告した。また、保存したがん患者末梢血検体からマルチパラメーター・フローサイトメトリー解析を行い、免疫サブセット解析結果を含めて４つの研究論文として報告することができている。新規腫瘍関連抗原CDCA1に関しては、手術検体を用いて所属リンパ節における発現解析を進めており、術後再発患者における免疫チェックポイント阻害剤の効果とリンパ節における腫瘍細胞のCDCA1発現の関連解析を進めている。
予期せぬ事態としてCOVID-19パンデミックとなり、研究施設の制限・がん患者への診療制限が必要となり研究を進めることができなくなった。申請者自身も新型コロナウイルス感染症診療サポートが必要となった。COVID-19パンデミック下で、申請者のT細胞免疫やHLAに関する免疫学に関する知識を生かし、医学の発展へ貢献するためにSARS-CoV-2/ COVID-19と免疫システムに関する研究を新たに開始。2報の研究成果を報告することができた（Vaccine. 2020、Immun Inflamm Dis. 2020）。
さらに、腸内細菌叢が能動免疫活性化に寄与する可能性に注目し、がん免疫療法（免疫逃避回避）の治療効果に与える影響に着目し、腸内細菌叢を修飾する整腸剤と免疫療法の効果に関する後方視的研究を開始した。成果を2020年に報告し、今後の発展を目指している（Cancer Immunol Res. 2020;8:1236-1242. 筆頭著者、責任著者）
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| 今後の研究の推進方策 |
術前にCDCA1陽性腫瘍細胞が所属リンパ節に存在していた場合、潜在的にCDCA１特異的なT細胞が誘導されている可能性があり、ICI投与の効果と関連する可能性もあると仮説を立てた。新規腫瘍関連抗原CDCA1に関しては、手術検体を用いて所属リンパ節における発現解析を進めており、術後再発患者における手術時の所属リンパ節における腫瘍細胞由来CDCA1発現レベルと、術後再発患者における免疫チェックポイント阻害剤の効果との関連解析を進める予定である。
近年の報告から腸内細菌叢が腫瘍に対する能動免疫を活性化する可能性に注目し、がん免疫療法の治療効果（免疫逃避回避）に及ぼす影響に着目し、腸内細菌叢を修飾する整腸剤と免疫療法の効果に関する後方視的研究を2020年に行い、成果を報告した（Cancer Immunol Res. 2020）。本研究を発展させ、腸内細菌を標的とした（能動免疫活性化）治療とICI（免疫逃避回避）の併用による新規がん治療法の開発を目指し、新たに前向き観察研究と腸内細菌叢解析および免疫システムとの関係の解析を試みる。ICIが投与された進行肺癌患者において、酪酸菌製剤が腸内細菌叢と免疫システムに与える影響を解析する。同時に酪酸菌製剤投与の有無と抗腫瘍効果との関連解析を行う。治療開始前、３コース目開始前、４コース目開始前、Progressive Disease（進行）判定時・免疫関連有害事象発現時に癌患者の糞便と末梢血液サンプルを採取する。腫瘍免疫微小環境解析も行い、治療前の腸内細菌叢と腫瘍免疫微小環との関連解析を行う予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
翌年度分として請求した助成金と合わせた当該助成金は、新たに所属リンパ節におけるCDCA1発現解析と、術後再発時の免疫サブセット解析の費用に当てる予定である。また、腸内細菌と免疫チェックポイント阻害剤の投与を受ける患者の免疫サブセット解析の費用に当てる予定である。
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