研究課題
悪性中皮腫は、生存期間を大きく改善する化学療法が無く、放射線及び外科手術療法が困難な難治性疾患である。一方で、主な原因である石綿は経済新興国で使用が継続されており、当該患者が増大すると予測されている。したがって、従来の枠組みにとらわれることなく治療法を開発することが急務である。私たちはアデノウイルスと分子標的薬を使って、当該腫瘍における細胞傷害活性の増強を目指して研究を行った。腫瘍で活性が高い転写調節領域 (サバイビン、ミッドカイン) でウイルス増殖に必須の遺伝子 E1 の発現を制御する腫瘍融解性アデノウイルスで悪性中皮腫細胞を感染させると細胞死が誘導された。このウイルスで感染させた細胞に細胞周期制御に影響する分子標的薬を併用すると、がん抑制遺伝子 p53 が欠損している細胞株でウイルスの複製量が増加することがウェスタンブロット法、PCR法、TCID50法などで、細胞傷害活性が高まることがアポトーシスアッセイ、WSTアッセイ法で、それぞれ示唆された。一方で、脂質を除去した血清を用いて培養した細胞では当該ウイルスが増幅することがウェスタンブロット法で、細胞障害活性が高まることがWSTアッセイで、それぞれ示唆された。そこで、脂質合成酵素の阻害薬を用いたところ、同様にウイルスが増加した。すでに正常細胞に比べて悪性中皮腫細胞株で発現量の高い脂質合成酵素の候補分子を見いだしており、当該酵素に対する阻害薬及び siRNA を用いると悪性中皮腫に選択的な細胞傷害活性増強がみられた。この分子メカニズムとして、脂質合成酵素阻害によるフィードバックがp70S6Kの活性化を通してウイルスタンパク合成を増強することが示唆された。以上、アデノウイルスと分子標的薬の併用により、腫瘍における細胞傷害活性が増強することが明らかになった。
すべて 2019 その他
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件) 備考 (2件)
Mol Oncol.
巻: 13 ページ: 1419-1432
10.1002/1878-0261.12496
Am. J. Cancer Res.
巻: 9 ページ: 79-93
http://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/
https://www.facebook.com/CCCRI.chiba.gan.kenkyujo/
