老化関連長鎖ノンコーディングRNAの制御による肺線維症難治性の克服

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15948
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 阪本 考司 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (00635633)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 肺線維症 / 老化 / lncRNA / ミトコンドリアDNA

研究実績の概要

加齢関連難治肺疾患である肺線維症において、線維化誘導性の細胞老化に陥った線維芽細胞が難治性の病態形成に寄与するとの仮説から、新規の細胞運命決定である長鎖ノンコーディングRNA(lncRNA)に注目し、同病態の線維芽細胞の細胞老化を制御するlncRNA群を同定することで疾患の新たな治療介入標的や疾患のバイオマーカーにすることを目指している。R3年度は以下の研究を進めた。
環境因子による老化細胞表現型制御とlncRNAの発現：lncRNAが後天的に環境因子などの影響を受けてエピゲネテックな因子として細胞の表現型を変化させている、という仮説から老化した線維芽細胞を低酸素培養で培養し表現型の変化とそれを制御しうるlncRNAの発現変化を評価した。低酸素環境により継代培養により誘導された線維芽細胞の老化表現型が回復することが観察された。この変化とともに誘導されるlncRNAの発現変化を解析している。
一方、線維芽細胞の老化を制御するタンパクであるISLRの遺伝子操作から新規の抗線維化因子を見出した。この因子はlncRNAではないが、生理活性のある液性因子として治療標的の開発につながる可能性があり、その機能を検討している。これまでにTGF-β誘導下の肺線維芽細胞の細胞外基質の産生誘導を抑制する効果が確認された。

また細胞老化により病態形成を媒介するミトコンドリアDNAの肺線維症へ寄与を解析した。今年度は肺胞被覆液に含有されるミトコンドリアDNAがエクソソームに含有されて放出されていると仮設して肺胞被覆液からEVを抽出し解析した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

診療医としてCOVID19の流行に相応の対応を要した、また研究試薬・資材供給遅延の問題から課題遂行には困難な状況ではあったが、一定の進捗・成果を得ることはできた。

今後の研究の推進方策

研究最終年度として老化細胞若返りに連動するlncRNAの解析を通じて細胞老化のフェノタイプを制御する分子を特定したい。
また研究の途中で見出した新たな抗線維化因子の治療標的としての有用性を動物モデルなどを用いて検討を進めたい。

研究成果

• [雑誌論文] Overexpression of bone morphogenetic protein receptor type 2 suppresses transforming growth factor β-induced profibrotic responses in lung fibroblasts (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukihara Jun、Maiolo Suzanne、Kovac Jessica、Sakamoto Koji、Wakahara Keiko、Hashimoto Naozumi、Reynolds Paul N.
  • 雑誌名: Experimental Lung Research 巻: 48 ページ: 35～51
  • DOI: 10.1080/01902148.2021.2024301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Size and surface modification of silica nanoparticles affect the severity of lung toxicity by modulating endosomal ROS generation in macrophages. (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Sakamoto K, Suzuki A, Nakai S, Ando A, Shiraki Y, Nakahara Y, Omura M, Enomoto A, Nakase I, Sawada M, Hashimoto N.
  • 雑誌名: Part Fibre Toxicol. 巻: 18 ページ: 21
  • DOI: 10.1186/s12989-021-00415-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblasts positive for meflin have anti-fibrotic properties in pulmonary fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakahara Yoshio、Hashimoto Naozumi、Sakamoto Koji、Enomoto Atsushi、Adams Taylor S.、Yokoi Toyoharu、Kaminski Naftali、Hasegawa Yoshinori. et al.
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 巻: 58 ページ: 2003397～2003397
  • DOI: 10.1183/13993003.03397-2020
  • 査読あり / 国際共著