癌幹細胞の形質維持に対するPAI-1の関与の検討；進行肺癌を治癒に導く治療の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15952
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 益田 武 広島大学, 病院(医), 助教 (80747890)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: PAI-1 / EGFR-TKI / 耐性化 / EMT

研究実績の概要

8名のEGFR遺伝子変異陽性肺腺癌患者のEGFR-TKI治療前と耐性化後の組織におけるPAI-1発現の比較をしたところ、耐性化後の検体では治療前よりもPAI-1発現が亢進していることが示された。続いて、PAI-1がEGFR遺伝子変異陽性肺癌のEGFR-TKIに対する耐性に関与しているかどうかを検討するため、3種類のヒトEGFR遺伝子変異陽性肺癌細胞株を用いたin vitroの実験を行った。この実験では、EGFR-TKI (ゲフィチニブ又はオシメルチニブ)に耐性化した細胞はPAI-1を高発現しており、このPAI-1を阻害すると、耐性化細胞は生存できないことが示された。よって、PAI-1が肺癌細胞のEGFR-TKIに対する耐性に関与していることが確認された。続いて、耐性化した細胞はReal-time PCRによりEMT関連遺伝子を高発現しており、ここでPAI-1を阻害するとこれらのEMT関連遺伝子の発現が抑制された。よって、PAI-1は癌細胞の耐性化にEMTを介して関与していることが示された。さらに、マイクロアレイによる検討により、PAI-1は細胞外マトリックスとインテグリンを起点としたEMT経路を介して耐性化に関与していることが示された。

続いて、免疫不全マウスに上記で用いた細胞株を接種して皮下腫瘍モデルを作成した。このマウスにオシメルチニブを投与して、耐性化した腫瘍とオシメルチニブを投与していない腫瘍においてPAI-1発現を比較したところ、耐性化した腫瘍ではPAI-1が高発現していることが示された、さらに、同様の皮下腫瘍モデルにおいて、オシメルチニブ単独投与を行うと、腫瘍は一時縮小するものの再増大するが、PAI-1阻害を併用投与するとこの再増大が抑制されることが示された。以上より、PAI-1阻害剤がEGFR-ＴＫＩ耐性克服のための有望な治療薬となることも示された。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical significance of BIM deletion polymorphism in chemoradiotherapy for non-small cell lung cancer. Cancer science. (2021)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi Y, Masuda T, Fujitaka K, Nakashima T, Okumoto J, Shimoji K, Nishimura Y, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Miyamoto S, Iwamoto H, Ohshimo S, Hamada H, Hattori N.
  • 雑誌名: Cancer science. 巻: 112 ページ: 369-79
  • DOI: 10.1111/cas.14711
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoantibody Positivity Is a Risk Factor for Chemotherapy-induced Exacerbation of Interstitial Pneumonia in Lung Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito N, Masuda T, Nakashima T, Nakao S, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Miyamoto S, Iwamoto H, Fujitaka K, Hamada H, Hattori N.
  • 雑誌名: Anticancer research 巻: 41 ページ: 1497-506
  • DOI: 10.21873/anticanres.14908
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Preexisting Interstitial Lung Abnormalities With Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Interstitial Lung Disease Among Patients With Nonlung Cancers. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimoji K, Masuda T, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Nakashima T, Miyamoto S, Iwamoto H, Fujitaka K, Hamada H, Takeno S, Hide M, Teishima J, Ohdan H, Hattori N.
  • 雑誌名: JAMA network open. 巻: 3 ページ: e2022906.
  • DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.22906
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Albumin-globulin ratio is a predictive biomarker of antitumor effect of anti-PD-1 antibody in patients with non-small cell lung cancer. International journal of clinical oncology (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Y, Masuda T, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Mimae T, Nakashima T, Miyamoto S, Tsutani Y, Iwamoto H, Fujitaka K, Miyata Y, Hamada H, Okada M, Hattori N.
  • 雑誌名: International journal of clinical oncology 巻: 25 ページ: 74-81.
  • DOI: 10.1007/s10147-019-01539-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PAI-1 is involved in acquired resistance to osimertinib in EGFR mutated lung cancer thorough its association with EMT (2020)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Tokumo, Takeshi Masuda, Shinjiro Sakamoto, Kazunori Fujitaka, Hironobu Hamada, Noboru Hattori
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] PAI-1は上皮間葉転換を介してEGFR遺伝子変異陽性肺癌のOsimertinibに対する耐性獲得に関与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳毛健太郎、益田武、山口覚博、坂本信二郎、宮本真太郎、中島拓、岩本博志、藤高一慶、濱田泰伸、服部登
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術総会
• [学会発表] PAI-1は上皮間葉転換を介してEGFR遺伝子変異陽性肺癌のOsimertinibに対する耐性獲得に関与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳毛健太郎、益田武、山口覚博、坂本信二郎、宮本真太郎、中島拓、岩本博志、藤高一慶、濱田泰伸、服部登
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会