糖尿病腎症における糸球体メサンギウム細胞ROCK1の意義

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15985
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 的場 圭一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (20459647)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 糖尿病腎症 / 糖尿病性腎臓病 / Rho-kinase / ROCK1 / 脂肪酸代謝

研究実績の概要

糖尿病腎症を有する患者数は世界的規模で増加の一途を辿っており、そのステージ進行にともなう生命予後低下とQOL悪化が大きな臨床的課題となっている。糖尿病腎症の病態解明は末期腎不全への進展を阻止する新たな治療戦略の構築につながることから、学究的な側面のみならず、透析医療を取り巻く経済的側面からも喫緊の課題となっている。低分子量GTP結合蛋白Rhoと下流分子ROCKは、アクチンストレスファイバーの脱重合やミオシン軽鎖のリン酸化による細胞形態や伸縮性の調節をはじめ、細胞の遺伝子発現にも関与している。ROCKにはROCK1、ROCK2という二つのアイソフォームが存在するが、活性化に至る分子機序や遺伝子欠損マウスにおける表現型の違いから、各アイソフォームは独自の機能を有すると想定されている。本研究では、腎糸球体構成細胞におけるROCK1のアイソフォーム特異的な役割を分子生物学的手法で明らかにすることを目的とした。ROCK1には特異的な阻害薬が存在しないため、その役割を解析するには遺伝子操作が不可欠であり、申請者らが保有しているROCK1欠損マウスを用いた研究計画を立案した。当該年度はROCK1欠損マウスを繁殖させて安定的に飼育することに成功し、磁気ビーズを用いて糸球体メサンギウム細胞を単離した。ROCK1欠損メサンギウム細胞では脂肪酸代謝に関わる遺伝子群が大きく変化しており、腎糸球体のエネルギー代謝にROCK1が関与することが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ROCK1欠損マウスの糸球体メサンギウム細胞を用いて、細胞のエネルギー代謝におけるROCK1の意義を明らかにすることが出来た。

今後の研究の推進方策

ROCK1欠損マウスを用いて糖尿病腎症モデルを作製し、尿アルブミン値と腎の組織学的所見から、ROCK1の病態的意義と治療標的としての可能性を検討する。

次年度使用額が生じた理由

疾患モデルの解析にあたり、マウスの必要個体数が得られなかったため、最終的な解析まで至らなかった。次年度に解析を行う予定としたため、未使用額が生じた。解析と現在準備中の英語論文校正費に未使用額を充てることとしたい。また、国内外の学会参加費も支出予定である。

研究成果

• [雑誌論文] ROCK inhibition may stop diabetic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Matoba K, Takeda Y, Nagai Y, Kanazawa Y, Kawanami D, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 雑誌名: JMA Journal 巻: in press ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting redox imbalance as an approach for diabetic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Matoba K, Takeda Y, Nagai Y, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 8 ページ: E40
  • DOI: 10.3390/biomedicines8020040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycolaldehyde induces sensory neuron death through activation of the c-Jun N-terminal kinase and p-38 MAP kinase pathways (2020)
  • 著者名/発表者名: Akamine T, Takaku S, Suzuki M, Niimi N, Yako H, Matoba K, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R, Sango K
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol 巻: 153 ページ: 111-119
  • DOI: 10.1007/s00418-019-01830-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] ROCK2 regulates TGF-β-induced expression of CTGF and profibrotic genes via NF-κB and cytoskeleton dynamics in mesangial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Matoba K, Kawanami D, Takeda Y, Akamine T, Ishizawa S, Kanazawa Y, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 317 ページ: F839-F851
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00596.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unraveling the role of inflammation in the pathogenesis of diabetic kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Matoba K, Takeda Y, Nagai Y, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 20 ページ: 3393
  • DOI: 10.3390/ijms20143393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KLF15 regulates endobiotic and xenobiotic metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Han S, Ray JW, Pathak P, Sweet DR, Zhang R, Gao H, Jain N, Koritzinsky EH, Matoba K, Xu W, Chan ER, Simon DI, Jain MK
  • 雑誌名: Nat Metab 巻: 1 ページ: 422-430
  • DOI: https://doi.org/10.1038/s42255-019-0054-7
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 血管内皮ROCK2欠損は白色脂肪細胞の褐色化を介して糖・脂質代謝を改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹田 裕介, 的場 圭一郎, 永井 洋介, 金澤 康, 川浪 大治, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Renal distribution and expression analysis of ROCK isoforms in diabetic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Matoba K, Takeda Y, Nagai Y, Akamine T, Kanazawa Y, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 学会等名: American Diabetes Association 80th Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Ablation of endothelial ROCK2 promotes fat browning and improves metabolic dysfunction (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Matoba K, Kawanami D, Nagai Y, Kanazawa Y, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 学会等名: American Diabetes Association 80th Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] ROCK1/AMPK axis regulates the development of diabetic kidney disease via modulation of fatty acid metabolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Matoba K, Takeda Y, Akamine T, Yokota T, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 学会等名: American Diabetes Association 80th Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] 腎糸球体ROCK2の生理的機能と糖尿病腎症における病態意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎, 竹田 裕介, 永井 洋介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 川浪 大治, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ROCK1/AMPK axisによる脂肪酸の利用障害を介した糖尿病腎症進展機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 永井 洋介, 的場 圭一郎, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 横田 太持, 川浪 大治, 八子 英司, 三五 一 憲, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ROCK2 activation accelerates podocyte injury in diabetic kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Matoba K, Kawanami D, Takeda Y, Nagai Y, Utsunomiya K
  • 学会等名: American Diabetes Association 79th Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] ROCK2 regulates monocyte migration and cell to cell adhesion in vascular endothelial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Matoba K, Kawanami D, Nagai Y, Ishizawa S, Kanazawa Y, Yokota T, Utsunomiya K
  • 学会等名: American Diabetes Association 79th Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] ROCK2 regulates TGF-β-induced expression of CTGF and profibrotic genes via NF-κB and cytoskeleton dynamics in the mesangial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Kawanami D, Matoba K, Takeda Y, Akamine T, Ishizawa S, Kanazawa Y, Yokota T, Utsunomiya K
  • 学会等名: American Diabetes Association 79th Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] 腎組織におけるROCKアイソフォーム発現分布 (2019)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎, 川浪 大治, 永井 洋介, 赤嶺 友代, 竹田 裕介, 石澤 将, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ROCK2は血管内皮において単球の遊走と接着を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹田 裕介, 的場 圭一郎, 川浪 大治, 永井 洋介, 石澤 将, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ROCK1/AMPKシグナルを介した脂肪酸代謝障害による糖尿病腎症進展機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 永井 洋介, 的場 圭一郎, 川浪 大治, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 石澤 将, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [備考] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/keiichiro.matoba/