糖尿病腎症における糸球体メサンギウム細胞ROCK1の意義

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K15985
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 的場 圭一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (20459647)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 糖尿病腎症 / 糖尿病性腎臓病 / Rho-kinase / ROCK1 / 脂肪酸代謝

研究実績の概要

糖尿病腎症を有する患者数は世界的規模で増加の一途を辿っており、そのステージ進行にともなう生命予後低下とQOL悪化が大きな臨床的課題となっている。糖尿病腎症の病態解明は末期腎不全への進展を阻止する新たな治療戦略の構築につながることから、学究的な側面のみならず、透析医療を取り巻く経済的側面からも喫緊の課題となっている。
低分子量GTP結合蛋白Rhoと下流分子ROCKは、アクチンストレスファイバーの脱重合やミオシン軽鎖のリン酸化による細胞形態や伸縮性の調節をはじめ、細胞の遺伝子発現にも関与している。ROCKにはROCK1、ROCK2という二つのアイソフォームが存在するが、活性化に至る分子機序や遺伝子欠損マウスにおける表現型の違いから、各アイソフォームは独自の機能を有すると想定されている。本研究では、腎糸球体構成細胞におけるROCK1のアイソフォーム特異的な役割を分子生物学的手法で明らかにすることを目的とした。ROCK1には特異的な阻害薬が存在しないため、その役割を解析するには遺伝子操作が不可欠であり、申請者らが保有しているROCK1欠損マウスを用いた研究計画を立案した。
当該年度はROCK1欠損マウスで糖尿病腎症モデルを作製し、腎病変に対するROCK1の病態関与を検討した。ROCK1欠損マウスでは糖尿病腎症の進展が抑制され、その機序にはAMP-activated protein kinase（AMPK）を介した脂肪酸エネルギー代謝異常の是正が関与していた。

研究成果

• [雑誌論文] Myeloid Kruppel-like factor 2 is a critical regulator of metabolic inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Sweet DR, Vasudevan NT, Fan L, Booth CE, Keerthy KS, Liao X, Vinayachandran V, Takami Y, Tugal D, Sharma N, Cha ER, Zhang L, Qing Y, Gers SL, Fu C, Wynshaw-Boris A, Sangwung P, Nayak L, Holvoet P, Matoba K, Lu Y, Zhou G, Jain MK
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 ページ: 5872
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19760-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The thromboprotective effect of traditional Chinese medicine Tongji 2 granules is dependent on anti-inflammatory activity by suppression of NF-κB pathways (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhou L, Lapping S, Liao X, Lu Y, Zhou G, Matoba K, Vasudevan N, Wang L, Nayak L
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 ページ: e0241607
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0241607. eCollection 2020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The physiology, pathology, and therapeutic interventions for ROCK isoforms in diabetic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Matoba K*, Takeda Y, Nagai Y, Sekiguchi K, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 11 ページ: 585633
  • DOI: 10.3389/fphar.2020.585633. eCollection 2020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ROCK inhibition may stop diabetic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Matoba K*, Takeda Y, Nagai Y, Kanazawa Y, Kawanami D, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 雑誌名: JMA Journal 巻: 3 ページ: 154
  • DOI: 10.31662/jmaj.2020-0014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endothelial dysfunction in diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Matoba K*, Sekiguchi K, Nagai Y, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 8 ページ: 182
  • DOI: 10.3390/biomedicines8070182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Renal distribution and expression analysanalysis is of ROCK isoforms in diabetic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Matoba K, Takeda Y, Nagai Y, Akamine T, Kanazawa Y, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 学会等名: American Diabetes Association's 80th Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Ablation of endothelial ROCK2 promotes fat browning and improves metabolic dysfunction (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Matoba K, Kawanami D, Nagai Y, Kanazawa Y, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 学会等名: American Diabetes Association's 80th Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] ROCK1/AMPK axis regulates the development of diabetic kidney disease via modulation of fatty acid metabolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Matoba K, Takeda Y, Akamine T, Yokota T, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 学会等名: American Diabetes Association's 80th Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Differential expression of ROCK isoforms in diabetic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Matoba K, Takeda Y, Nagai Y, Akamine T, Kanazawa Y, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 学会等名: European Association for the Study of Diabetes 56th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Endothelial ROCK2 blockade promotes fat browning and improves metabolic dysfunction (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Matoba K, Kawanami D, Nagai Y, Kanazawa Y, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 学会等名: European Association for the Study of Diabetes 56th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] ROCK1/AMPK axis regulates the development of diabetic kidney disease via modulation of fatty acid utilization (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Matoba K, Takeda Y, Akamine T, Kanazawa Y, Yokota T, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 学会等名: European Association for the Study of Diabetes 56th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 腎糸球体ROCK2の生理的機能と糖尿病腎症における病態意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎, 竹田 裕介, 永井 洋介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 川浪 大治, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 血管内皮ROCK2欠損は白色脂肪細胞の褐色化を介して糖・脂質代謝を改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹田 裕介, 的場 圭一郎, 永井 洋介, 金澤 康, 川浪 大治, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ROCK1/AMPK axisによる脂肪酸の利用障害を介した糖尿病腎症進展機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 永井 洋介, 的場 圭一郎, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 横田 太持, 川浪 大治, 八子 英司, 三五 一憲, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ポストSGLT2阻害薬時代の糖尿病性腎臓病の新規治療戦略 低分子量Gタンパク質シグナル異常と腎障害 (2020)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会年次学術集会
  • 招待講演
• [図書] 臨床栄養・管理栄養士として知っておきたい！「糖尿病診療ガイドライン2019」改定のポイント (2020)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] Diabetes Strategy・座談会 糖尿病の食事療法 ～新しいガイドラインの考え方～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 糖尿病合併症・糖尿病透析予防指導の在り方と課題 病期に応じた糖尿病性腎症の治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 日本糖尿病合併症学会
• [図書] JMS・Medical Frontline 未来からの提言 (2020)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: The Japan Medical Society
• [図書] 内科・いま知っておきたい！内科最新トピックス (2020)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎, 西村 理明
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 機能性食品と薬理栄養・糖尿病・代謝疾患と食事療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本機能性食品医用学会