好中球と表皮細胞に起因した重症薬疹発症の機序解明と早期診断血清マーカーの確立

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K16022
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 木下 真直 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (90813717)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: Stevens-Johnson症候群 / 中毒性表皮壊死症 / 好中球 / NETs

研究実績の概要

Stevens-Johnson症候群 (SJS)と中毒性表皮壊死症（Toxic Epidermal Necrolysis: TEN）の病態は、これまで薬剤特異的CD8陽性T細胞などが産生する細胞傷害因子による表皮細胞死（獲得免疫反応）で説明されてきた。今回我々は、若手研究（2018年～2021年）において 「好中球が Neutrophil extracellular traps (NETs) を形成し、表皮細胞に “細胞死のスイッチ” を誘導することで、広範な表皮細胞死に至る」とする自然免疫機序の病態関与を明らかにした。

今年度はさらなる解析を進め、この NETs を誘導する物質の同定を試みた。SJS/TEN、通常型薬疹 (播種状紅斑丘疹型薬疹)、薬剤性過敏症症候群 などの既往患者からヒト末梢血由来単核細胞を収集し、原因薬剤刺激した場合に放出される物質を質量分析解析やELISA法により同定・定量した。さらに、これら既往患者末梢血からCD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞、抗原提示細胞などの分画を抽出し、原因薬剤刺激下で SJS/TEN 疾患特異的に放出される物質の定量を行なった。これら SJS/TEN で特異的に放出される物質のうち、NETs 誘導能がある物質を同定した。

この解析から、SJS/TEN 疾患特異的に、薬剤特異的CD8陽性 T細胞から発現する NETs 誘導物質が存在し、それが SJS/TEN 病態の起爆剤となっている可能性が明らかとなった。この起爆剤物質によって、一度 NETs が形成されると、その NETs からも さらなる NETs 誘導物質が放出されることも判明し、フィードフォワード制御により、 NETs 進行が加速していくことが明らかになってきた。

研究成果

• [雑誌論文] RIP3 as a diagnostic and severity marker for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Akito、Shinkuma Satoru、Hayashi Ryota、Hama Natsumi、Watanabe Hideaki、Kinoshita Manao、Ogawa Youichi、Abe Riichiro
  • 雑誌名: The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 巻: 8 ページ: 1768～1771.e7
  • DOI: 10.1016/j.jaip.2020.01.006
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Novel Markers To Diagnose Stevens-Johnson Syndrome And Toxic Epidermal Necrolysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Manao Kinoshita, Youichi Ogawa, Natsumi Hama, Inkin Ujiie, Akito Hasegawa, Saeko Nakajima, Takashi Nomura, Takuya Sato, Shinji Shimada, Yasuyuki Fujita, Hayato Takahashi, Yoshiko Mizukawa, Keisuke Nagao, Riichiro Abe, and Tatsuyoshi Kawamura
  • 学会等名: The 119th Annual Meeting of the Japanese Dermatological Association
• [学会発表] The axis of drug-specific CD8 T cells-neutrophils trigger Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Manao Kinoshita
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会