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紡錘体チェックポイント(SAC)は、分裂期の細胞において、姉妹染色分体の娘細胞への均等な分配を保証するための監視機構である。申請者らは、SAC異常と全身性老化症状を同時に呈する症例をはじめてヒトで見出した。患者は細胞周期制御遺伝子CDC20の片アレルに新規に生じた突然変異を有しており、これより「ヒトにおいてSAC異常が早期の組織恒常性低下(早老性)の原因となりうる」という概念を提案することを目的に検討を行っている。
本研究は当初2018~2019年度の2年間の予定で計画されていたが、成果を学術論文として纏めるにあたり、執筆過程で投稿戦略を変更したことで想定以上の時間を要したことから、補助事業期間の1年延長を申請した。2020年度は、患者および変異をノックインしたヒト細胞株の解析から得られた研究成果を学術論文として纏め、老化専門学術雑誌Aging Cellにて公開することができた。
本研究により、CDC20がヒトにおいてSAC異常を誘導する新規原因遺伝子であることが示された。また、既知の早老症の多くはゲノムDNA損傷の蓄積により発症すると考えられているが、本研究により、ヒトにおいてSAC異常が老化症状をまねく可能性があることがはじめて示唆された。作出したノックインマウスが表現型を示さなかったため、患者の早老性発現メカニズムには不明点が残されるが、患者の表現型や骨髄細胞コロニーアッセイのデータから、染色体の不均等分配の繰り返しにより幹細胞の早期枯渇が誘導された可能性が示唆されており、今後さらなる検討が必要と思われる。同成果については日本人類遺伝学会第65回大会(オンライン開催)においても口頭発表を行った。
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