研究課題
本研究の目的は、自己炎症性角化症 (autoinflammatory keratinization diseases: AiKD) の包括的病態解明を目指し、新規治療法開発に直結する基礎的データを得ることである。2021年度の目標は、同定された新規病因遺伝子と、既存の遺伝子変異を持つ患者の表現型を比較して、その相違点を包括的に分析し、集積されたAiKD患者を、遺伝子型に基づいて分類し、使用されている薬剤を調べ、薬効について検討することと、AiKDモデルマウスならびにモデル細胞を用いて、in vivoでの各種薬剤の効果と副作用の発現を検証することであった。研究計画に基づいて、新しく変異が同定された症例と、これらのデータベースならびに今までに報告されている論文を比較検討して、発症年齢、皮疹の分布や性状、他臓器合併症の有無などを調べ、新規の遺伝子型について包括的に分析した。薬効については、内服薬 (レチノイド剤のエトレチナートなど)、外用薬 (活性型ビタミンD3外用薬、サリチル酸ワセリン、尿素軟膏など) があり、さらに成人 (非妊娠時)、妊婦・授乳婦例と小児例のグループに分類して、それぞれ詳細に分析した。上記研究の成果として、JAK1遺伝子の機能獲得変異による新規のAiKDを発見した。JAK1遺伝子によりコードされるJAK1は、ヤヌスキナーゼと呼ばれるチロシンキナーゼの1つで、自然免疫をはじめ、様々な細胞のシグナル伝達機能に重要なタンパク質である。本研究の成果により、JAK1遺伝子の機能獲得変異がAiKDを引き起こすことが明らかとなった。JAK1遺伝子の機能獲得変異を持つ自己炎症性角化症の患者には、JAK/STAT経路や、NF-kB経路を標的とした治療法の効果が期待される。
3: やや遅れている
Jak1遺伝子の他に2系統のAiKDモデルマウスの樹立・解析を進めているが、マウスの繁殖等の問題があり、やや遅れている。
AiKDモデルマウスの薬剤投与実験まで進めて、論文化する計画である。
現在AiKDモデルマウスの解析を進めているが、質の良いRNAが抽出できないこと、耳組織からのタンパク抽出で十分な量を採取できないこと、マウスの繁殖困難があり、AiKDモデルマウスの解析が進んでいない。そのため、当初の計画より遅延が生じている。今後、AiKDモデルマウスを含めた機能解析を進め、成果の取りまとめを行う。具体的には、マウス表皮のウェスタンブロッティングによるタンパク解析やシングルセルRNA sequenceによる遺伝子発現差解析、電子顕微鏡解析、成果発表の旅費等の費用として使用予定である。
すべて 2022 2021
すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 1件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 3件)
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