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成人急性骨髄性白血病 (AML)は、ごく一部の病型を除いて未だ治療成績が不良であり、新規治療法の開発が喫緊の課題である。 昨今の白血病ゲノム解析から、 転写因子の機能異常が白血病発症に直接関与することが明らかになってきたが、その細胞分化制御の分子機構は未だ不明な点が多い。申請者は、特にクロマチンリモデリング因子による転写制御に着目し、正常幹細胞では転写因子がクロマチンリモデリング因子と共役し、細胞分化制御をおこなっていることを明らかにしてきた。本研究の目的は、AML細胞の維持に重要な転写因子およびクロマチンリモデリング因子の同定とその機能解析である。2020年度に申請者は、これまでに同定した白血病増殖に必要なクロマチン関連遺伝子について評価を行い、Tp53野生型および変異型白血病細胞における細胞増殖への必要性を検証した。その結果から、これらのクロマチン関連遺伝子を、その機能的側面からTp53依存性およびTp53非依存性に各々分類した。そして、Tp53変異白血病細胞に対して細胞死を誘導する遺伝子、つまりTp53 pathwayに機能を依存していないクロマチン関連因子を複数同定した。さらに、これらの因子について、細胞増殖に対して機能的に重要なアミノ酸残基・タンパクドメインを同定するために、CRISPR/Cas9 saturation mutagenesis (SM) 法を用いて、コーディング領域のドメインマッピングを行なった。その結果、各候補因子について、細胞増殖に重要な複数箇所のドメイン部位を新たに同定した。
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