| 研究課題/領域番号 |
18K16090
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
久保田 翔 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別研究員(SPD・PD・RPD) (70747831)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | BPDCN / RUNX2 / MYC / Super-enhancer |
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| 研究実績の概要 |
芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍(BPDCN)は、自然免疫に重要なplasmacytoid dendritic cells (pDC)に類似した表現形・遺伝子発現様式を持つ急性骨髄性白血病の一亜形である。従来の抗がん剤治療には抵抗性で生命予後は不良であり、その病態は未だ明らかでない。申請者は、BPDCNに特異的に認める染色体転座t(6;8)によって、強力ながん遺伝子であるc-MYCとpDC分化に重要なRUNX2のエンハンサー領域が相互転座していることを見出した。本研究では、染色体転座によって交換・活性化されたがん特異的エンハンサーによるc-MYCとRUNX2活性化を介したBPDCN発症機構を解明する。また、世界で初めてのBPDCNマウスモデルを確立することで、BPDCNで認める遺伝子変異のp53とTet2の欠損と、t(6;8)転座によるエンハンサー異常活性化の協調によるBPDCNの病態基盤を解明する。
c-MYCおよびRUNX2のノックダウンによりBPDCN細胞の増殖が阻害されていたため、これらの因子がBPDCNにおいて重要だということがわかった。さらにスーパーエンハンサー阻害剤であるJQ1を処理したところBPDCN細胞の増殖が阻害されており、RUNX2およびMYCの発現レベルが減少していたことから、RUNX2のスーパーエンハンサーによってRUNX2とMYCの発現が促進されているということがわかった。さらにCRISPR-CAS9システムを用いたゲノム編集によって、BPDCN細胞株におけるRUNX2スーパーエンハンサーを欠損させた。その結果、BPDCN細胞において転座によるRUNX2スーパーエンハンサーを介したMYCの発現上昇がBPDCNの細胞の増殖において必要であることがわかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
実験手法を工夫することで、実験スピードの向上につながっている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後はマウスモデルでの実験を中心に進めながら、国際紙への発表を目指していく。
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