| 研究課題/領域番号 |
18K16092
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
河野 和 熊本大学, 病院, 助教 (70776244)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 多発性骨髄腫 / プリン代謝経路阻害 |
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| 研究実績の概要 |
我々はこれまでにAMPD1 (adenosine monophosphate deaminase 1)というAMPをIMPに変換し、NH3を産生する経路を触媒するプリン分解経路の酵素が正常形質細胞と骨髄腫細胞に特異的に発現することを見出し、AMPD1阻害が多発性骨髄腫に対する新たな治療法になりうるかを検討した。骨髄腫細胞株に既報(Admyre T et al. Chemistry & Biology. 2014; 21: 1486–1496.)のAMPD1阻害剤(CPD3, CPD4)をin vitroで添加したところ、解析した全ての骨髄腫細胞株で増殖抑制効果を認めた。AMPD1阻害剤は骨髄腫細胞株にG0/G1期での細胞周期の停止を誘導することで増殖抑制効果を発揮した。AMPD1阻害剤に伴う骨髄腫細胞死は典型的なアポトーシスではなく、従来の骨髄腫治療薬による細胞死とは異なる機序での細胞死であることが明らかになった。AMPD1阻害剤による骨髄腫細胞内の主要な代謝産物である乳酸やNAD+の変化を検討したところ、AMPD1阻害剤は骨髄腫細胞の乳酸、NAD+/NADHを著明に低下させることが明らかになり、AMPD1阻害が細胞内代謝を変化させることで骨髄腫細胞死を誘導していることが示唆された。AMPD1阻害剤は患者由来の骨髄腫細胞に対しても細胞死を誘導し、同時に正常リンパ球への障害は認められず、骨髄腫細胞特異的に作用することが明らかになった。さらに、AMPD1阻害剤は低酸素条件下で有効性が向上するため、骨髄腫細胞が生存している低酸素状態にある患者骨髄においてより有効である可能性が示唆された。既報のAMPD1阻害剤の抗骨髄腫活性をさらに向上させるため、CPD3の構造をもとに類似体の合成を行ったところ、CPD3と同等の抗骨髄腫活性をもつ化合物を2種類同定した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
AMPD1阻害剤を用いてin vitroで骨髄腫細胞に対する抗腫瘍効果を検証したところ、骨髄腫細胞株と患者由来の骨髄腫細胞に特異的な抗腫瘍効果が確認された。また、AMPD1阻害剤による抗骨髄腫活性の機序に関する基礎的なデータを得ることができた。さらに、既存のAMPD1阻害剤をもとに新規化合物の合成を行い、同等の抗骨髄腫活性を有する化合物を2種類同定した。一方で、既存のAMPD1阻害剤より抗骨髄腫活性の高い化合物の検索を継続中であり、抗骨髄腫活性の最も高い化合物を用いてin vivoでのAMPD1阻害剤の投与を行う予定であるため、進捗がやや遅れている状態である。
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| 今後の研究の推進方策 |
AMPD1はAMPをIMPに変換し、NH3を産生する経路を触媒するプリン分解経路の鍵酵素である。したがってAMPD1阻害剤による骨髄腫細胞の細胞死には細胞内代謝経路の変化や障害が関与している可能性が極めて高いと考えられる。すでに細胞内の主要な代謝産物である乳酸やNAD+がAMPD1阻害により大きく変化することが明らかとなった。今後はより詳細な骨髄腫細胞内の代謝変化を検討するため、AMPD1阻害剤を添加した骨髄腫細胞のメタボローム解析やプロテオミクス解析を行い、AMPD1阻害に伴う骨髄腫細胞内の代謝経路や蛋白質の変化を網羅的に解析する予定である。また、既存のAMPD1阻害剤より抗骨髄腫活性の高い化合物の検索を継続し、抗骨髄腫活性の最も高い化合物を用いてin vivoでのAMPD1阻害剤の投与を行い、in vivoの実験系で抗骨髄腫作用や有害事象の検討を行う予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
我々は既存のAMPD1阻害剤の構造を改変した複数の化合物の合成に成功した。多発性骨髄腫の動物モデルを用いたin vivo実験の際に最も抗骨髄腫活性の高い化合物を用いて実験を行う予定であり、合成された化合物の有効性の評価に想定以上の時間を要しており、in vivo実験が未だに実施できていないため。
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