成人T細胞白血病/リンパ腫を対象としたTCR遺伝子導入Tリンパ球療法の確立

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K16095
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 正木 彩子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (40648044)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: TCR-T / 悪性リンパ腫 / 細胞免疫療法

研究実績の概要

難治性疾患である成人T細胞白血病(ATL)を対象とした新しい抗腫瘍免疫療法の開発に関する研究を実施している。
健常人から採取した末梢血単核球中からTCR遺伝子導入用レトロウイルスベクターを用いてNY-ESO-1に対して特異的に反応するTCR遺伝子導入Tリンパ球(TCR-T)を作成し、NY-ESO-1特異的TCR-Tが、in vitroにおいて細胞株にアポトーシスを起こさせることを、annexin Vの発現を検出することにより、確認した。
近年、抗腫瘍免疫抑制機構の一つとしてトリプトファン代謝は注目されており、トリプトファンをキヌレニンに分解する経路の律速酵素であるindoleamine 2,3-dioxygenase(IDO)は、代謝産物の蓄積もしくは局所でのトリプトファンの枯渇により、T細胞の増殖抑制やアポトーシスの誘導を引き起こし、腫瘍細胞が宿主免疫を回避するのに適した微小環境を形成すると考えられている。IDO活性が上昇すると、トリプトファンは分解されて減少し、キヌレニンが産生されて増加する。申請者らは低トリプトファン、高キヌレニンの環境下において、NY-ESO-1特異的TCR-Tの活性が低下する傾向にあることを見出した。
申請者らはこれまでに、成人T細胞白血病やホジキンリンパ腫において、IDO活性の上昇が全生存率の低下と関連することを報告してきているが、今回、新たに多発性骨髄腫(MM)においても同様にIDO活性の上昇が全生存率の低下と関連することを見出した。
ATLに対しては、すでに実用化されている抗CCR4抗体であるモガムリズマブのさらなる治療効果の増強を試みている。モガムリズマブの抗体依存性細胞傷害活性(ADCC)は、CCR4にリガンドであるMDCが結合することでCCR4が内在化し、減弱する可能性がある。これの克服を試みている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

NY-ESO-1特異的TCR-Tの活性を放射性同位体を用いずに評価する方法の確立に時間を要し、計画に遅れを生じたが、本年度中に方法をほぼ確立した。
治療の標的となる、特定のHLAを有し、かつNY-Eso-1を発現している細胞株ならびに患者由来細胞の収集に時間を要している。
動物実験は、COVID-19感染症の拡大に伴い、マスク、手袋などが入手困難となり、実施困難な状況になっている。

今後の研究の推進方策

NY-ESO-1特異的TCR-Tの活性を放射性同位体を用いずに評価する方法をほぼ確立したので、これを用いてNY-ESO-1特異的TCR-Tの活性を評価し、ニボルマブ、モガムリズマブ、エパカドスタット (IDO阻害薬)との併用によるNY-ESO-1特異的TCR-Tの抗腫瘍活性の増強を評価する。
特定のHLAを有し、かつNY-Eso-1を発現している細胞株ならびに患者由来細胞の収集を継続し、本治療法の対象例をさらに拡大していく。
動物実験は、COVID-19感染症の流行状況に応じて、マスク、手袋を確保したら再開する。

次年度使用額が生じた理由

NY-ESO-1特異的TCR-Tの活性を放射性同位体を用いずに評価する方法の確立に時間を要し、研究計画に遅れを生じたたため、物品費が予定を下回ったが、本年度中に方法をほぼ確立したため、次年度に研究を遂行する。
COVID-19感染症の拡大に伴い動物実験の実施が困難となり、関連の費用が予定を下回ったが、感染症の終息後に実験を再開する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Clinicopathological significance of EGFR pathway gene mutations and CRTC1/3‐MAML2 fusions in salivary gland mucoepidermoid carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Morita Maki, Murase Takayuki, Okumura Yoshihide, Ueda Kaori, Sakamoto Yuma, Masaki Ayako, Kawakita Daisuke, Tada Yuichiro, Nibu Ken‐Ichi, Shibuya Yasuyuki, Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Histopathology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/his.14100
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel pathophysiologic link between upper and lower airways in patients with chronic rhinosinusitis: Association of sputum periostin levels with upper airway inflammation and olfactory function (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanemitsu Y, Suzuki M, Fukumitsu K, Asano T, Takeda N, Nakamura Y, Ozawa Y, Masaki A, Ono J, Kurokawa R, Yap J, Nishiyama H, Fukuda S, Ohkubo H, Maeno K, Ito Y, Oguri T, Izuhara K, Takemura M, Niimi A
  • 雑誌名: World Allergy Organ J 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.waojou
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Central pathology review of salivary gland adenoid cystic carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueda Kaori, Murase Takayuki, Nagao Toshitaka, Kusafuka Kimihide, Urano Makoto, Yamamoto Hidetaka, Nakaguro Masato, Taguchi Ken‐ichi, Masaki Ayako, Hirai Hideaki, Kawakita Daisuke, Tsukahara Kiyoaki, Hato Naohito, Nagao Toru, Fujimoto Yasushi, Sakurai Kazuo, Hanai Nobuhiro, Kano Satoshi, Inagaki Hiroshi, et al
  • 雑誌名: Head & Neck 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/hed.26081
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCR4 Is Rarely Expressed in CCR4-mutated T/NK-cell Lymphomas Other Than Adult T-cell Leukemia/Lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuma Sakamoto, Keiichiro Fujii, Shunji Murase, Satsuki Nakano, Ayako Masaki, Takayuki Murase, Shigeru Kusumoto, Shinsuke Iida, Atae Utsunomiya, Ryuzo Ueda, Takashi Ishida, Hiroshi Inagaki
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 110 ページ: 389-392
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02728-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma cell myeloma positive for t(14;20) with relapse in the central nervous system (2019)
  • 著者名/発表者名: Murase Takayuki、Inagaki Atsushi、Masaki Ayako、Fujii Keiichiro、Narita Tomoko、Ri Masaki、Hanamura Ichiro、Iida Shinsuke、Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical and Experimental Hematopathology 巻: 59 ページ: 135～139
  • DOI: 10.3960/jslrt.19011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemistry for identification ofCCND1,NSD2, andMAFgene rearrangements in plasma cell myeloma (2019)
  • 著者名/発表者名: Murase Takayuki、Ri Masaki、Narita Tomoko、Fujii Keiichiro、Masaki Ayako、Iida Shinsuke、Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/cas.14109
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mutation analysis of the EGFR pathway genes, RAS , EGFR , PIK3CA , AKT1 and BRAF , and TP53 gene in thymic carcinoma and thymoma type A/B3 (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakane Tadashi、Murase Takayuki、Okuda Katsuhiro、Saida Kosuke、Masaki Ayako、Yamada Takeshi、Saito Yushi、Nakanishi Ryoichi、Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 75 ページ: 755～766
  • DOI: 10.1111/his.13936
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of chromosomal abnormalities on the efficacy of lenalidomide plus dexamethasone treatment in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Ri M, Fujinami H, Oshima Y, Tachita T, Marumo Y, Sasaki H, Kinoshita S, Totani H, Narita T, Masaki A, Ito A, Kusumoto S, Ishida T, Komatsu H, Iida S
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 110 ページ: 228-236
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02669-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression analysis of two SLAM family receptors, SLAMF2 and SLAMF7, in patients with multiple myeloma (2019)
  • 著者名/発表者名: Ashour R, Ri M, Aly SS, Yoshida T, Tachita T, Kanamori T, Aoki S, Kinoshita S, Narita T, Totani H, Masaki A, Ito A, Kusumoto S, Komatsu H, Mansour S, Elsaied AA, Iida S
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 110 ページ: 69-76
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02649-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mogamulizumab Treatment Elicits Autoantibodies Attacking the Skin in Patients with Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Yui、Saito Masato、Ishii Toshihiko、Urakawa Itaru、Matsumoto Asuka、Masaki Ayako、Ito Asahi、Kusumoto Shigeru、Suzuki Susumu、Hiura Masanori、Takahashi Takeshi、Morita Akimichi、Inagaki Hiroshi、Iida Shinsuke、Ishida Takashi
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 25 ページ: 4388～4399
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2575
  • 査読あり
• [学会発表] びまん性大細胞型B細胞リンパ腫におけるindoleamine 2,3-dioxygenase活性の臨床的 (2019)
  • 著者名/発表者名: 正木彩子、楠本茂、前田康博、上田 佳緒璃、坂本祐真、村瀬貴幸、稲垣宏
  • 学会等名: 日本病理学会
• [学会発表] Clinical significance of tryptophan catabolism in newly diagnosed multiple myeloma (2019)
  • 著者名/発表者名: Ayako Masaki, Arisa Asano, Masaki Ri, Yasuhiro Maeda, Takuto Tachita, Asahi Ito, Shiori Kinoshita, Shigeru Kusumoto, Hirokazu Komatsu, Hiroshi Inagaki, Shinsuke Iida
  • 学会等名: 日本血液学会
• [備考] 名古屋市立大学 臨床病態病理学 業績集
  • URL: http://www.med.nagoya-cu.ac.jp/patho2.dir/mysite1/gyouseki.html