成人T細胞白血病/リンパ腫を対象としたTCR遺伝子導入Tリンパ球療法の確立

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K16095
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 正木 彩子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (40648044)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: TCR遺伝子導入Tリンパ球 / IDO1

研究実績の概要

難治性疾患である成人T細胞白血病(ATL)を対象とした新しい抗腫瘍免疫療法の開発に関する研究を実施している。
健常人から採取した末梢血単核球中からTCR遺伝子導入用レトロウイルスベクターを用いてNY-ESO-1に対して特異的に反応するTCR遺伝子導入Tリンパ球(TCR-T)を作成し、NY-ESO-1特異的TCR-Tが、in vitroにおいて細胞株にアポトーシスを起こさせることを、annexin Vの発現を検出することにより、確認した。
近年、抗腫瘍免疫抑制機構の一つとしてトリプトファン代謝は注目されており、トリプトファンをキヌレニンに分解する経路の律速酵素であるindoleamine 2,3-dioxygenase(IDO)は、代謝産物の蓄積もしくは局所でのトリプトファンの枯渇により、T細胞の増殖抑制やアポトーシスの誘導を引き起こし、腫瘍細胞が宿主免疫を回避するのに適した微小環境を形成すると考えられている。IDO活性が上昇すると、トリプトファンは分解されて減少し、キヌレニンが産生されて増加する。申請者らは低トリプトファン、高キヌレニンの環境下において、NY-ESO-1特異的TCR-Tの活性が低下する傾向にあることを見出した。
申請者らはこれまでに、成人T細胞白血病やホジキンリンパ腫において、IDO活性の上昇が全生存率の低下と関連することを報告してきているが、今回、新たに多発性骨髄腫(MM)においても同様にIDO活性の上昇が全生存率の低下と関連することを見出した。また、CD8陽性細胞のインターフェロン(IFN)-γおよび腫瘍壊死因子 (TNF)-α産生能はレナリドミドにより増強されるが、IDO活性の上昇がこれを抑制することを見出した。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

治療の標的となる、特定のHLAを有し、かつNY-Eso-1を発現している細胞株ならびに患者由来細胞の収集に時間を要している。COVID-19感染症の拡大に伴い、外来患者数が減少することで新規患者も減少したことも関与している可能性がある。

今後の研究の推進方策

ATLを対象とした新しい抗腫瘍免疫療法の開発に関するために、TCR遺伝子導入用レトロウイルスベクターを用いて作成した、NY-ESO-1に対して特異的に反応するTCR遺伝子導入Tリンパ球(TCR-T)を用いて、患者由来ATL腫瘍細胞に対する効果を確認する予定である。このため、患者由来ATL細胞の収集が必要であるが、症例の蓄積に難渋している。これに対し、これまでにも採取してきた末梢血中の腫瘍細胞のみならず、体腔液やリンパ節など、幅広い検体からの腫瘍細胞の採取を試みる予定である。また、これまでの研究で多発性骨髄腫など、他の造血器腫瘍についてもNY-ESO-1特異的TCR-Tが有効である可能性が見いだされており、他のT細胞リンパ腫や多発性骨髄腫など、他の造血器腫瘍に対する有効性も検証していきたいと考えている。

次年度使用額が生じた理由

治療の標的となる、特定のHLAを有し、かつNY-Eso-1を発現している細胞株ならびに患者由来細胞の収集に時間を要しているため、研究に遅れが生じており、予定していた実験が実施できなかったため、次年度に実験を実施する必要が生じた。このため、本年度に使用を予定していた予算を次年度に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Pleomorphic adenoma: detection of PLAG1 rearrangement?positive tumor components using whole-slide fluorescence in situ hybridization (2022)
  • 著者名/発表者名: Murase Takayuki、Ishibashi Kenichiro、Okumura Yoshihide、Ueda Kaori、Nakano Satsuki、Fujii Keiichiro、Masaki Ayako、Nagao Toru、Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 120 ページ: 26～34
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2021.11.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological significance of CD28 overexpression in adult T‐cell leukemia/lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Yuma、Ishida Takashi、Masaki Ayako、Takeshita Morishige、Iwasaki Hiromi、Yonekura Kentaro、Tashiro Yukie、Ito Asahi、Kusumoto Shigeru、Iida Shinsuke、Utsunomiya Atae、Ueda Ryuzo、Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: 349～361
  • DOI: 10.1111/cas.15191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of TP53 mutations in adult T-cell leukemia/lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuma Sakamoto, Takashi Ishida, Ayako Masaki, Takayuki Murase, Morishige Takeshi, Reiji Muto, Hiromi Iwasaki, Asahi Ito, Shigeru Kusumoto, Nobuaki Nakano, Masahito Tokunaga, Kentaro Yonekura, Yukie Tashiro, Shinsuke Iida, Atae Utsunomiya, Ryuzo Ueda, Hiroshi Inagaki
  • 雑誌名: Br J Haematol . 巻: 195 ページ: 571-584
  • DOI: 10.1111/bjh.17749.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of cancer testis antigens in thymic epithelial tumors (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakane Tadashi、Murase Takayuki、Okuda Katsuhiro、Masaki Ayako、Nakanishi Ryoichi、Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 71 ページ: 471～479
  • DOI: 10.1111/pin.13103
• [雑誌論文] Newly diagnosed follicular lymphoma during pembrolizumab treatment for lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Marumo Yoshiaki、Kusumoto Shigeru、Masaki Ayako、Nakashima Takahiro、Kikuchi Takaki、Mori Fumiko、Komatsu Hirokazu、Inagaki Hiroshi、Iida Shinsuke、Inagaki Atsushi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 114 ページ: 280～285
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03135-5
• [学会発表] 感染性心内膜炎に類似した臨床像を呈した、本態性血小 板血症から進展した急性骨髄性白血病の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 真利子、鈴木 智貴、加藤寛之、中山貴文、正木彩子、伊藤 旭、李 政樹、楠本 茂、小松弘和、稲垣 宏、飯田真介
  • 学会等名: 日本血液学会 東海地方会
• [学会発表] Clinical significance of TP53 mutations in adult T-cell leukemia/lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂本祐真、石田高司、正木彩子、村瀬貴幸、竹下盛重、岩崎浩己、田代幸恵、米倉健太郎、徳永雅仁、伊藤旭、楠本茂、飯田真介、宇都宮與、上田龍三、稲垣宏
  • 学会等名: 第61回日本リンパ網内系学会総会
• [学会発表] 第61回日本リンパ網内系学会総会 (2021)
  • 著者名/発表者名: 丸茂 義晃、吉田 嵩、正木 彩子、松永 尚大、片岡 孝江、稲垣 宏、粥川 哲
  • 学会等名: 第61回日本リンパ網内系学会総会
• [備考] 名古屋市立大学大学院医学研究科 臨床病態病理学 業績集
  • URL: http://www.med.nagoya-cu.ac.jp/patho2.dir/mysite1/gyouseki.html