成人T細胞白血病/リンパ腫を対象としたTCR遺伝子導入Tリンパ球療法の確立

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K16095
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 正木 彩子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (40648044)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: TCR遺伝子導入Tリンパ球 / IDO1

研究実績の概要

難治性疾患である成人T細胞白血病(ATL)を対象とした新しい抗腫瘍免疫療法の開発に関する研究を実施している。
健常人から採取した末梢血単核球中からTCR遺伝子導入用レトロウイルスベクターを用いてNY-ESO-1に対して特異的に反応するTCR遺伝子導入Tリンパ球(TCR-T)を作成し、NY-ESO-1特異的TCR-Tが、in vitroにおいて細胞株にアポトーシスを起こさせることを、annexin Vの発現を検出することにより、確認した。
近年、抗腫瘍免疫抑制機構の一つとしてトリプトファン代謝は注目されており、トリプトファンをキヌレニンに分解する経路の律速酵素であるindoleamine 2,3-dioxygenase(IDO)は、代謝産物の蓄積もしくは局所でのトリプトファンの枯渇により、T細胞の増殖抑制やアポトーシスの誘導を引き起こし、腫瘍細胞が宿主免疫を回避するのに適した微小環境を形成すると考えられている。IDO活性が上昇すると、トリプトファンは分解されて減少し、キヌレニンが産生されて増加する。申請者らは低トリプトファン、高キヌレニンの環境下において、NY-ESO-1特異的TCR-Tの活性が低下する傾向にあることを見出した。
申請者らはこれまでに、成人T細胞白血病やホジキンリンパ腫において、IDO活性の上昇が全生存率の低下と関連することを報告してきている。
今回、新たに多発性骨髄腫(MM)においても同様にIDO活性の上昇が全生存率の低下と関連することを見出した。さらに健常人から採取したCD8陽性T細胞をキヌレニン/トリプトファン比の高い条件下で培養すると、その活性が低下することを見出し、学会および論文にて発表した。

研究成果

• [雑誌論文] Case report: Genomic analysis of a therapy-related chronic myelomonocytic leukemia with KMT2A rearrangement that progressed to acute myeloid leukemia with acute promyelocytic leukemia-like features (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Tomotaka、Yokomori Rui、Sanda Takaomi、Kikuchi Takaki、Marumo Yoshiaki、Kinoshita Shiori、Narita Tomoko、Masaki Ayako、Ito Asahi、Ri Masaki、Kusumoto Shigeru、Komatsu Hirokazu、Inagaki Hiroshi、Iida Shinsuke
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fonc.2023.1116418
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant tryptophan metabolism leads to unfavorable outcomes in lenalidomide‐treated myeloma patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Asano Arisa、Ri Masaki、Masaki Ayako、Maeda Yasuhiro、Tachita Takuto、Hirade Kentaro、Marumo Yoshiaki、Nakashima Takahiro、Hagiwara Shinya、Kinoshita Shiori、Suzuki Tomotaka、Narita Tomoko、Kusumoto Shigeru、Komatsu Hirokazu、Inagaki Hiroshi、Iida Shinsuke
  • 雑誌名: Hematological Oncology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/hon.3108
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCR7 alterations associated with inferior outcome of adult T‐cell leukemia/lymphoma under mogamulizumab treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Yuma、Ishida Takashi、Masaki Ayako、Murase Takayuki、Ohtsuka Eiichi、Takeshita Morishige、Muto Reiji、Iwasaki Hiromi、Ito Asahi、Kusumoto Shigeru、Nakano Nobuaki、Tokunaga Masahito、Yonekura Kentaro、Tashiro Yukie、Iida Shinsuke、Utsunomiya Atae、Ueda Ryuzo、Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Hematological Oncology 巻: 40 ページ: 876～884
  • DOI: 10.1002/hon.3072
  • 査読あり
• [雑誌論文] 7-Amino-4-methylcoumarin as a fluorescent substitute for Schiff’s reagent: a new method that can be combined with hemalum and eosin staining on the same tissue section (2022)
  • 著者名/発表者名: Takase Hiroshi、Murase Takayuki、Hachisuka Daisuke、Sakamoto Yuma、Sugiura Mariko、Nakano Satsuki、Fujii Keiichiro、Masaki Ayako、Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Biotechnic & Histochemistry 巻: 98 ページ: 54～61
  • DOI: 10.1080/10520295.2022.2101144
• [雑誌論文] Clinical impact of the pathological quantification of myocardial fibrosis and infiltrating T lymphocytes using an endomyocardial biopsy in patients with hypertrophic cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Shintani Yasuhiro、Nakayama Takafumi、Masaki Ayako、Yokoi Masashi、Wakami Kazuaki、Ito Tsuyoshi、Goto Toshihiko、Sugiura Tomonori、Inagaki Hiroshi、Seo Yoshihiro
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 362 ページ: 110～117
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2022.05.068
• [学会発表] Clinical significance of tryptophan catabolism in patients with myeloma receiving lenalidomide (2022)
  • 著者名/発表者名: Arisa Asano, Ayako Masaki, Masaki Ri, Yasuhiro Maeda, Kentaro Hirade, Takuto Tachita, Takahiro Nakashima, Shinya Hagiwara, Tomotaka Suzuki, Tomoko Narita, Asahi Ito, Atsushi inagaki, Shigeru Kusumoto, Hirokazu Komatsu, and Shinsuke Iida
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Immunosuppressive effect of serum extracellular vesicles from patients with multiple myeloma (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinya Hagiwara, Masaki Ri, Kentaro Hirade, Takahiro Nakashima, Arisa Asano, Tomotaka Suzuki, Tomoko Narita, Ayako Masaki, Asahi Ito, Atsushi Inagaki, Shigeru Kusumoto, Hirokazu Komatsu, Shinsuke Iida
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Evaluating an Optimal Treatment for DLBCL Patients Relapsed in Central Nervous System (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomotaka Suzuki, Shigeru Kusumoto, Hiroya Hashimoto, Shinya Hagiwara, Hiroya Yano, Takayuki Kanamori, Takaki Kikuchi, Satoshi Kayukawa, Takashi Yoshida, Shiori Kinoshita, Kazuhiro Sasaki, Keiko Oshima, Ayako Masaki, Tomoko Narita, Asahi Ito, Atsushi Inagaki, Masaki Ri, Hirokazu Komatsu, Hiroshi Inagaki, Shinsuke Iida
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会