樹状細胞サブセットによるGVHD制御機構の解明とその応用

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K16096
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 福田 有里 和歌山県立医科大学, 医学部, 特別研究員 (40770847)
• 研究期間 (年度): 2019-02-01 – 2021-03-31
• キーワード: 樹状細胞 / ケモカイン受容体 / 細胞傷害性T細胞 / 抗体

研究実績の概要

樹状細胞やマクロファージは様々なサブセットから構成され、それらのサブセットは各々の機能的特性を介して免疫応答に関与している。１型通常樹状細胞（cDC1）は、ヒト、マウスいずれにおいても、ケモカイン受容体XCR1を特異的に発現し、感染症やがんに対する防御免疫に重要な役割を果たしている。本研究では、マウスの実験系で、移植片対宿主病（Graft versus host disease、GVHD）などの疾患モデルでcDC1の機能的意義の解析を行い、ヒトへの応用を図る。cDC1へ効率よく抗原を送達するため、XCR1のリガンドであるケモカインXCL1と抗原ペプチド（卵白アルブミン由来のペプチドOT-I）の融合タンパク（XCL1-OT-I）を作成した。XCL1-OT-I をin vitroで樹状細胞に添加したところ、cDC1においてのみ、OT-IペプチドがMHCクラスIと共に細胞表面に提示された。また、免疫アジュバント二本鎖RNAと共に、XCL1-OT-I、OT-Iペプチド、あるいは卵白アルブミンタンパクをマウスに投与したところ、XCL1-OT-IはOT-Iペプチド、卵白アルブミンタンパクに比較して、強い抗原特異的な細胞傷害性T細胞応答を誘導した。この結果から、XCL1を介して、マウスのcDC1に効率よく抗原を送達できることが明かになった。また、cDC1への送達には、抗体も有用である。すでに樹立している4種類の抗ヒトXCR1抗体について、ハイブリドーマから免疫グロブリンの重鎖、軽鎖の可変部のcDNAをPCRで増幅し、人工免疫グロブリンの作成も進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ケモカインを用いたcDC1への抗原送達方法を確立できた。人工抗ヒトXCR1抗体の作成も順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

cDC1の機能的意義を評価する実験系を確立する。人工抗ヒトXCR1抗体の作成を完了し、ヒトXCR1に対する反応性を確認する。

研究成果

• [雑誌論文] Anticancer effects of chemokine-directed antigen delivery to a cross-presenting dendritic cell subset with immune checkpoint blockade. (2020)
  • 著者名/発表者名: Y. Mizumoto, H. Hemmi, M. Katsuda, M. Miyazawa, Y. Kitahata, A. Miyamoto, M. Nakamori, T. Ojima, K. Matsuda, M. Nakamura, K. Hayata, Y. Fukuda-Ohta, M. Sugiyama, T. Ohta, T. Orimo, S. Okura, I. Sasaki, K. Tamada, H. Yamaue, T. Kaisho.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 122 ページ: 1185-1193
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0757-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The mechanism of action of Spi-B in the transcriptional activation of the interferon-α4 gene. (2020)
  • 著者名/発表者名: R. Miyazaki, H. Saiga, T. Kato, T. Bakoshi, R. Senba, A. Shintani, M. Suzuki, K. Takao, I. Sasaki, A. Iizuka, M. Sugiyama, N. Iwami, Y. Fukuda-Ohta, H. Hemmi, T. Tanaka, M. Miyake, T. Kaisho, K. Hoshino.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 30;525 ページ: 477-482
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.101.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cholera toxin B induces interleukine-1β production from resident peritoneal macrophages through pyrin as well as NLRP3 inflammasome. (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Orimo, I. Sasaki, H. Hemmi, T. Ozasa, Y. Fukuda-Ohta, T. Ohta, M. Morinaka, M. Kitauchi, T. Yamaguchi, Y. Sato, T. Tanaka, K. Hoshino, K. I. Katayama, S. Fukuda, K. Miyake, M. Yamamoto, T. Satoh, K. Furukawa, E. Kuroda, K. J. Ishii, K. Takeda, T. Kaisho.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 31 ページ: 657-668
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Programmed cell death ligand 1 disruption by clustered regularly interspaced short palindromic repeats/Cas9-genome editing promotes antitumor immunity and suppresses ovarian cacer progression. (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Yahata, M. Mizoguchi, A. Kimura, T. Orimo, S. Toujima, Y. Kuninaka, M. Nosaka, Y. Ishida, I. Sasaki, Y. Fukuda-Ohta, H. Hemmi, N. Iwahashi, T. Noguchi, T. Kaisho, T. Kondo, K. Ino.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 ページ: 1279-1292
  • DOI: 10.1111/cas.13958
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Impaired development of myeloid cells in mice carrying a patient-derived proteasome subunit mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: 邊見弘明、折茂貴是、佐々木泉、加藤喬、大田(福田)有里、金城紀子、濱田聡、木下晃、吉浦孝一郎、大西秀典、金澤伸雄、改正恒康
  • 学会等名: 第3回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 複合免疫不全症を来す新規LIG4症候群モデルマウスは炎症性腸疾患を自然発症する (2019)
  • 著者名/発表者名: 田村志宣、山下友佑、大田（福田）有里、小笹俊哉、金澤伸雄、安岡弘直, 邊見弘明, 大島孝一、改正恒康、園木孝志
  • 学会等名: 第59回リンパ網内系学会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト疾患由来プロテアソームサブユニット突然変異導入マウスにおける樹状細胞分化障害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 邊見弘明、小笹俊哉、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、金澤伸雄、改正恒康
  • 学会等名: 第29回日本樹状細胞研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Lig4遺伝子改変マウスを用いた腸管免疫寛容破綻の病態解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田村志宣、山下友佑、折茂貴是、大田（福田）有里、小笹俊哉、中嶋一貴、金澤伸雄、邊見弘明、大島孝一、改正恒康、園木孝志
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Defective dendritic cell and monocyte development in proteasome subunit mutant miceDefective dendritic cell and monocyte development in proteasome subunit mutant mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: H. Hemmi, T. Orimo, I. Sasaki, T. Kato, Y. Fukuda-Ohta, N. Kinjo, S. Hamada, A. Kinoshita, K. Yoshiura, H. Ohnishi, N. Kanazawa, T. Kaisho.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [備考] 新規抗がんワクチン開発 県立医大が成果を発表
  • URL: https://www.wakayamashimpo.co.jp/2020/03/20200317_92750.html
• [備考] 県立医科大研究チームが新がんワクチン開発
  • URL: https://www.hidakashimpo.co.jp/news1/2020/03
• [備考] 抗がん活性の強い樹状細胞へがん抗原ペプチドを選択的に送達させる新規抗がんワクチンの開発
  • URL: https://research-er.jp/articles/view/87282