滑膜線維芽細胞特異的オートファジーの制御を介した関節リウマチの新規治療法開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K16134
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 加藤 将 北海道大学, 大学病院, 助教 (10755896)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 関節リウマチ / 滑膜線維芽細胞 / オートファジー / 関節破壊

研究実績の概要

前年度の研究により、滑膜線維芽細胞においてオートファジーレセプターであるOPTN（オプチニューリン）をsiRNAを用いてノックダウンしたところRANKLの発現亢進が確認されたことから、本年度は、OPTNが関節リウマチの関節破壊において果たす役割をさらに検討した。健常人血液よりCD14陽性単球を分離し、OPTNをノックダウンした滑膜線維芽細胞またはコントロールsiRNAを移入した滑膜線維芽細胞と共培養した。OPTNをノックダウンした滑膜線維芽細胞と共培養した単球は酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ陽性の多核の細胞に分化していた。この細胞はリコンビナントRANKLとの共培養でも認められることから、破骨細胞であると考えられた。この結果より、滑膜線維芽細胞においてOPTNは量的のみならず質的にもRANKLの発現、ひいては破骨細胞の分化を負に調整していることが明らかとなった。一方、OPTNのノックダウンは内因性の破骨細胞分化抑制因子でRANKLのデコイ受容体として働くオステオプロテゲリンの発現には影響を与えなかった。さらに、OPTNをノックダウンした滑膜線維芽細胞では軟骨破壊に寄与するMMP-3の発現が亢進し、一方、関節、骨を保護する役割を持つGATA3、CHST15、HAS1の発現は低下していた。これらの結果より、OPTNはRANKLの発現、破骨細胞の分化のみならずMMP-3、GATA3、CHST15、HAS1といった様々な分子を介して多面的に関節リウマチにおける関節破壊を抑制する役割を有すると考えられ、OPTNが関節破壊を制御する上での新たな関節リウマチの治療標的となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] New insights into IFN-γ in rheumatoid arthritis: role in the era of JAK inhibitors (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato M
  • 雑誌名: Immunological Medicine 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1080/25785826.2020.1751908
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy promotes citrullination of VIM (vimentin) and its interaction with major histocompatibility complex class II in synovial fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugawara Eri、Kato Masaru、Kudo Yuki、Lee Wenshi、Hisada Ryo、Fujieda Yuichiro、Oku Kenji、Bohgaki Toshiyuki、Amengual Olga、Yasuda Shinsuke、Onodera Tomohiro、Hatakeyama Shigetsugu、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Autophagy 巻: - ページ: 1～10
  • DOI: 10.1080/15548627.2019.1664144
  • 査読あり
• [学会発表] Autophagy receptor optineurin in synovial fibroblasts plays a protective role against joint destruction in rheumatoid arthritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee W, Kato M, Sugawara E, Kono M, Kudo Y, Kono M, Fujieda Y, Bohgaki T, Amengual O, Oku K, Yasuda S, Atsumi T
  • 学会等名: The 83rd American College of Rheumatology Annual Meeting
  • 国際学会