研究課題
【目的】シェーグレン症候群 (SS)様唾液腺炎を自然発症するT細胞特異的RORγtトランスジェニックマウス (RORγtTg)におけるRORγt antagonist (A213)の治療効果と、その作用メカニズムにおけるNr4a2の意義を明らかにする。【方法】1)6週齢の雌RORγtTgに、A213あるいはPBSを3日に1回、2週間経口投与し、①唾液量、②唾液腺の病理学的所見、脾臓および頸部リンパ節 (CLN)のCD4+T細胞における、③CD25、Foxp3発現、④Nr4a2発現を2群間で比較した。2)in vitroで抗CD3、CD28抗体で刺激したRORγtTg脾臓CD4+T細胞にA213を添加し、①CD25発現、②Nr4a2発現への効果をフローサイトメトリーで解析した。【結果】1)①投与前に対する投与終了時の唾液量の比は、A213投与群(3.1±1.4)では、PBS投与群 (1.3±0.3)と比較し有意に改善した。②投与終了時の唾液腺のfocus scoreは、PBS投与群 (2.0±0.6)と比較しA213投与群 (0.2±0.2)で有意に低値であった。③CLNのCD4+T細胞におけるCD25+細胞の割合はA213投与群で有意に低下したが、脾臓では2群間に有意差はなかった。また、CLNのCD4+CD25+Foxp3+細胞、CD4+CD25+Foxp3-細胞の割合は、PBS投与群と比較しA213投与群で有意に減少したが、脾臓では同等であった。④解析中である。2)RORγtTG由来脾臓CD4+T細胞では、A213により①濃度依存的にCD25発現が有意に低下した。②解析中である。【結論】A213は、RORγtTgのCLNのCD4+CD25+細胞を減少させ、SS様唾液腺炎を抑制した。その作用メカニズムにおけるNr4a2の意義は解析中である。
2: おおむね順調に進展している
当研究室が開発したシェーグレン症候群のモデルマウスであるRORγtトランスジェニックマウスを有効に活用し、in vivoにおけるRORγt antagonistを用いた治療実験とその作用メカニズムにおけるNr4a2の意義について、解析を進めることができている。一方、当初予定していたimportazoleを用いた治療実験は、投与プロトコールの確立に難渋しており、遂行が困難であると思われる。
当研究室が保有するシェーグレン症候群のモデルマウスを有効に活用しながらRORγt antagonistを用いた治療実験を進めていき、その作用メカニズムにおけるNr4a2の意義を明らかにすることで、in vivoにおけるNr4a2の病態への関与と治療標的としての可能性をさらに検討したいと考えている。
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