研究課題
糖尿病やインスリン抵抗性がアルツハイマー型認知症の発症を促進する機序についてこれまで数多くの研究が報告されている一方、アルツハイマー型認知症自体が糖代謝に与える影響についての報告は殆どない。研究代表者らはアルツハイマー型認知症モデルマウスを作成し、全身の糖代謝に与える影響について検討した。はじめに、C57B6マウスに対し、ストレプトゾトシン(Streptozotocin:STZ)の脳室内投与を行った。その後、モリス水迷路を用いて空間記憶・記憶の呼び出しを評価したところ、STZの脳室内投与により認知機能が障害されている事を確認した。また、脳の免疫染色を行ったところ、海馬のミクログリアの増加を伴う炎症を示唆する病理所見が確認された。さらに、これらのマウスの糖代謝をブドウ糖負荷試験、インスリン負荷試験などを用いて評価したところ、STZの脳室内投与により高インスリン血症とインスリン抵抗性を呈する事がわかった。STZの腹腔内投与においては膵β細胞へ取り込まれ、インスリン依存性糖尿病を来す事が知られているが、STZの脳室内投与においては膵β細胞量の変化を認めず、むしろ全身の高インスリン血症を来す事が初めてわかった。以上の事から、アルツハイマー型認知症の発症自体が全身の糖代謝の悪化、インスリン抵抗性をもたらす事が明らかとなった。この結果は、アルツハイマー型認知症が糖尿病・インスリン抵抗性を悪化させ、さらに認知症を促進させるという悪循環を来しうる可能性を示唆しており、認知症と糖代謝異常の進行を予防する為の基盤の知見となる事が考えられる。
1: 当初の計画以上に進展している
STZの脳室内投与により、認知症モデルマウスの作成を行った。モリス水迷路により、空間記憶・記憶の呼び出しを評価し、認知機能が有意に障害されている事を確認した。同マウスは対照マウスと比べて、摂餌や体重に変化がない事を確認した。脳組織においてIba-1の免疫染色を行い、ミクログリアの評価を行った。その結果、アルツハイマー型認知症の発症に重要とされる、海馬と嗅内皮質において、Iba-1陽性細胞が有意に増加している事が観察された。これによりSTZの脳室内投与による認知症発症において、ミクログリアの増加もしくは活性化が重要である可能性が示唆された。さらに、ブドウ糖負荷試験とインスリン負荷試験を行い、STZの脳室内投与により高インスリン血症とインスリン抵抗性がもたらされる事がわかった。膵組織のインスリン染色を行いβ細胞量の評価を行ったが、STZの脳室内投与では変化がない事を確認した。これによりSTZによる血中インスリン濃度の変化は膵臓への直接効果ではない事が示唆された。また、肝臓、骨格筋などのインスリン標的臓器における代謝関連遺伝子の発現変化について評価を行った。その結果、肝臓と骨格筋においては、インスリンシグナルに関わる遺伝子変化が異なる事がわかった。高脂肪食の負荷によりマウスの肥満を形成した後に同様の実験を行ったが、STZの脳室内投与による高インスリン血症・インスリン抵抗性は、高脂肪食負荷の条件下においては消失する事がわかった。アルツハイマー型認知症モデルである遺伝子改変マウス（PS1/APP/TauPトランスジェニックマウス、APPノックインマウス）の維持・繁殖を行った。
STZの脳室内投与によるアルツハイマー型認知症の発症により全身のインスリン抵抗性がもたらされる事が初めてわかった。また、インスリン標的臓器である肝臓と筋肉において、もたらされるインスリンシグナル変化に差異がある事が示唆された。今後、脳における変化がどの様なメカニズムで全身の糖代謝や各インスリン標的臓器へ影響を与えるか、検討を行う予定である。具体的に、レプチン等の血中の代謝関連ホルモンについての測定や、炎症性サイトカインや遊離脂肪酸などのインスリン抵抗性を来しうる液性因子の血中濃度を評価する。また、神経シグナルの重要性を評価する為、インスリン標的臓器へ分布する交感神経もしくは副交感神経の切断実験、または、神経伝達物質の受容体拮抗薬投与により、神経シグナルを遮断する実験を計画している。末梢の代謝調節に重要な役割を果たす事が報告されている、脳の視床下部や延髄孤束核などの特定の領域について、レーザーマイクロダイセクション法を用いて組織を採取し、遺伝子発現を評価する。もしくは、免疫染色により脳内の特定領域における蛋白発現を評価する。さらに、アルツハイマー型認知症の発症とインスリン抵抗性との関連が他のアルツハイマー型認知症モデルにおいても認められるか検討を行う。具体的に、先天的に変異蛋白を発現するアルツハイマー型認知症モデルである遺伝子改変マウス（PS1/APP/TauPトランスジェニックマウス・APPノックインマウス）においても、同様の方法で認知機能と全身の糖代謝を評価する予定である。本研究により、認知症と糖尿病・インスリン抵抗性の病態を繋ぐ機序を検討し、それらの進行を予防する為の基盤となる知見を得る事を目指している。
すべて 2018
すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件)
Nature Communications
巻: 9 ページ: -
10.1038/s41467-018-07747-0.
