| 研究課題/領域番号 |
18K16206
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
井上 智彰 九州大学, 大学病院, 助教 (70815894)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | GLP-1 |
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| 研究実績の概要 |
2型糖尿病患者を対象とした大規模臨床研究にて、GLP-1受容体アナログが心血管イベントならびに腎イベント抑制作用を有することが報告された。しかしながら、臓器保護効果の機序の詳細は明らかではない。そこで本研究ではGLP-1受容体組織特異的欠損マウスを用いて詳細な機序の検討を行い、GLP-1が持ち合わせる臓器保護効果のメカニズムの解明を目指す。
昨年度、申請者らが作出したloxP配列でglp1r遺伝子のエクソン4、5を挟む、floxマウス（GLP-1r flox/flox mice）と、単球系細胞特異的に発現するLysM(lysozyme M)-Creマウスとの交配によって産まれた仔に高脂肪食負荷を行い解析を行った。
コントロールマウス及び単球特異的GLP-1受容体欠損マウスに8週間高脂肪食負荷を行い、18週齢の時点で、尿中アルブミンでの腎症の評価、ヘマトキシリン染色で心肥大の評価を行ったが、両群に差を認めなかった。また脂肪肝やALTについても評価したが有意な変化は認めなかった。さらに血糖値、食事摂取量、体重の変化についても評価したが、両群に有意な変化は認めなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、単球特異的GLP-1受容体欠損マウスに高脂肪食負荷を行い腎症や心疾患の検討を行うことができた。しかしながら、ストレプトゾシン投与による高血糖負荷による検討を行うことができなかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
ストレプトゾトシン(STZ)負荷による高血糖誘導(糖尿病モデル動物)を対照群ならびに遺伝子改変群（Nestin-Cre Glp1r flox/flox miceおよび LysM-Cre Glp1r flox/flox mice）に行う。4週から10週まで飼育し対照群、糖尿病群、遺伝子改変群、遺伝子改変＋糖尿病群をさらに2群に分け、計8群(コントロールマウス+生食群、コントロールマウス+GLP-1RA群、糖尿病モデルマウス+生食群、糖尿病モデルマウス+GLP-1RA群、GLP-1R KO+生食群、GLP-1R KO+GLP-1RA群、GLP-1R KO+糖尿病+生食群、GLP-1R KO+糖尿病+GLP-1RA群)を作製する。10週齢の時点から、それぞれに生理食塩水あるいはGLP-1RAを4週間投与し、高血糖誘導及び薬剤投与による変化を評価する。
対照群ならびに遺伝子改変群の高血糖・GLP-1RA投与による変化を比較解析することにより、神経系ならびに単球のGLP-1受容体を介した臓器保護作用のメカニズムを検討できるものと考えられる。これによりGLP-1の循環ホルモンとしての機能、神経ペプチドとしての機能、単球を介した炎症制御因子としての機能を明確に区別化し、GLP-1シグナルの各臓器の生理学的、病理病態学的役割の一端が明らかになることが期待される。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本年度は、体重・血糖の推移や組織学的検討を中心に解析したため、消耗品などの購入が少なかった。来年度は、マイクロアレイ、メタボロームなどを費用のかかる実験を行う予定であり、それらの実験費用に助成金を使用する。
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