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2019 年度 実施状況報告書

RAGEとマクロファージ極性変化を標的とした糖尿病性神経障害の新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 18K16220
研究機関弘前大学

研究代表者

遅野井 祥  弘前大学, 医学研究科, 助手 (40816261)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード糖尿病性神経障害 / AGR-RAGEシグナル / マクロファージ / 逆行性軸索輸送
研究実績の概要

本研究では糖尿病性神経障害(DPN)の発症における終末糖化産物(AGE)-RAGEシグナルを介した炎症の関与を明らかとし、新たな治療法を開発することを目標としている。野生型(W)およびRAGE欠損マウス(R)を用いた検討により、前年度までに高血糖に伴うRAGEシグナルの活性化が坐骨神経(SN)にM1マクロファージの浸潤を増加させ、インスリン感受性の低下を介して脊髄後根神経節(DRG)ニューロンの萎縮、DPNの発症を促進する可能性を報告してきた。本年度はSNにおける炎症とインスリン感受性の低下がDRGニューロンの萎縮を来す機序として、逆行性軸索輸送(RAT)の障害が関与しているという仮説を立てて実験を行った。逆行性軸索トレーサーであるFluoro-Gold(FG)を用いた実験では野生型糖尿病マウス(WD)でRATの低下を認めたが、RDではRと同等に維持されていた。RATの低下率はSNにおけるM1の浸潤数と有意な相関を示しており、M1誘導性の炎症とRATの障害の関連が示唆された。RATを担うモーター分子を調節するシグナルの1つにインスリンシグナルがある。ウエスタンブロッティングによる検討では、WDにおいて炎症に伴うJNKの活性化がインスリン感受性の低下を来し、AKT-GSK3βシグナルの異常がRATの障害に関与する可能性が示唆された。In vitroではDRG由来ニューロンの培養系を用いて炎症が軸索輸送に与える影響について検討した。軸索内の酸性小胞を蛍光標識し、その運動をTime lapse imageingで撮影した。軸索を輸送される小胞の動きはTNFαの添加により有意に抑制され、TNFα-JNKシグナルの阻害剤であるSP600125の添加により抑制が解除された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

RAGE欠損マウスにおいて糖尿病性神経障害の発症が抑制される機序として、マクロファージにおけるM1/M2極性の変化、炎症に伴う軸索輸送障害の改善が関与している可能性を見出した。これらの変化を担うシグナルについてもいくつかのターゲットとなる分子が見出されている。
マクロファージ以外の細胞におけるRAGE欠損の影響を排除する目的で骨髄特異的RAGE欠損マウスを作出しており、現在はその解析を行っている。DPNについては概ね全身性RAGE欠損マウスと同様の表現型を示していることが確認されている。

今後の研究の推進方策

RAGE阻害薬は副作用の点から糖尿病性合併症の治療薬とはならないことが既に証明されている。マクロファージの極性変化、TNFα-JNK経路の活性化、AKT-GSK3βシグナルの異常を含むインスリン抵抗性について治療ターゲットとなる分子を同定することを目的とする。まずは手がかりとして坐骨神経に対する網羅的遺伝子発現解析を行い、改めてシグナル変化の全容を把握することを予定している。

次年度使用額が生じた理由

研究の進捗状況により、当初2019年度に予定していた解析を2020年度に行うこととなったため。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Biphasic changes in β-cell mass around parturition are accompanied by increased serotonin production2020

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Masaya、Miyatsuka Takeshi、Suzuki Luka、Osonoi Sho、Himuro Miwa、Miura Masaki、Katahira Takehiro、Wakabayashi Yuka、Fukunaka Ayako、Nishida Yuya、Fujitani Yoshio、Takeda Satoru、Mizukami Hiroki、Itakura Atsuo、Watada Hirotaka
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41598-020-61850-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Diabetes, an independent poor prognostic factor of non-B non-C hepatocellular carcinoma, correlates with dihydropyrimidinase-like 3 promoter methylation2020

    • 著者名/発表者名
      Umetsu Satoko、Mizukami Hiroki、Saito Takeshi、Uchida Chiaki、Igawa Akiko、Kudo Kazuhiro、Itabashi Chieko、Osonoi Sho、Danyang Guo、Sasaki Takanori、Yagihashi Soroku、Hakamada Kenichi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41598-020-57883-1

  • [雑誌論文] Serotonin Regulates Adult β-Cell Mass by Stimulating Perinatal β-Cell Proliferation2019

    • 著者名/発表者名
      Moon Joon Ho、Kim Yeong Gi、Kim Kyuho、Osonoi Sho、Wang Shuang、Saunders Diane C.、Wang Juehu、Yang Katherine、Kim Hyeongseok、Lee Junguee、Jeong Ji-Seon、Banerjee Ronadip R.、Kim Seung K.、Wu Yingjie、Mizukami Hiroki、Powers Alvin C.、German Michael S.、Kim Hail
    • 雑誌名

      Diabetes

      巻: 69 ページ: 205~214

    • DOI

      10.2337/db19-0546

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Normal High HbA1c a Risk Factor for Abnormal Pain Threshold in the Japanese Population2019

    • 著者名/発表者名
      Itabashi Chieko、Mizukami Hiroki、Osonoi Sho、Takahashi Kazuhisa、Kudo Kazuhiro、Wada Kanichiro、Inaba Wataru、Danyang Guo、Uchida Chiaki、Umetsu Satoko、Igawa Akiko、Ogasawara Saori、Ryuzaki Masaki、Komeda Kouji、Ishibashi Yasuyuki、Yagihashi Soroku、Nakaji Shigeyuki
    • 雑誌名

      Frontiers in Endocrinology

      巻: 10 ページ: -

    • DOI

      10.3389/fendo.2019.00651

  • [学会発表] Deficit of Retrograde Axonal Transportation Was Mediated via Activation of Macrophage RAGE Signaling in Experimental Diabetic Polyneuropathy2019

    • 著者名/発表者名
      Sho Osonoi, Hiroki Mizukami, Saori Ogasawara, Kazunori Sango, Kazuhisa Takahashi, Yasuhiko Yamamoto, Hiroshi Yamamoto, Soroku Yagihashi
    • 学会等名
      American Diabetes Association 79th Scientific Sessions
    • 国際学会
  • [学会発表] RAGE欠損マウスは抗炎症性マクロファージ優位の浸潤により糖尿病性神経障害の発症が抑制される2019

    • 著者名/発表者名
      遲野井 祥,水上 浩哉,進藤 陸生,高橋 和久,小笠原 早織,三五 一憲,山本 靖彦,山本 博,八木橋 操六
    • 学会等名
      第108回 日本病理学会総会
  • [学会発表] 糖尿病性神経障害の病期と病態2019

    • 著者名/発表者名
      遅野井 祥,水上 浩哉
    • 学会等名
      第34回日本糖尿病合併症学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖尿病性神経障害におけるM1マクロファージ浸潤は逆行性軸索輸送を減弱させる2019

    • 著者名/発表者名
      遲野井 祥,水上 浩哉,進藤 陸生,高橋 和久,小笠原 早織,三五 一憲,山本 靖彦,山本 博,八木橋 操六
    • 学会等名
      第62回 日本糖尿病学会総会
  • [学会発表] 糖尿病性神経障害ではRAGE依存性炎症により坐骨神経逆行性軸索輸送が障害される2019

    • 著者名/発表者名
      遲野井 祥,水上 浩哉,進藤 陸生,佐々木 崇矩,高橋 和久,小笠原 早織,三五 一憲,山本 靖彦,山本 博,八木橋 操六
    • 学会等名
      令和元年度糖尿病性神経障害を考える会

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公開日: 2021-01-27  

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