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2型糖尿病では、経時的にインスリン分泌能が低下するβ細胞機能不全が生じるが、β細胞機能不全の一因として、近年提唱されたβ細胞脱分化は、肥満モデルマウスにおいては、食事制限やPPARγ作動薬で進行阻止されることが判明している。β細胞脱分化抑制によるβ細胞機能不全の阻止という、新たな糖尿病治療法を開発するため、我々はまずβ細胞脱分化の分子メカニズムの解明を目指し、初年度は食事中の主要栄養素バランスとβ細胞脱分化の関係の解明から着手した。カロリー当たりの脂質含有比を増した調整飼料(HF)と、糖質含有比を増した飼料(HC)を準備し、肥満モデルマウスのdb/dbヘテロ接合体と同じカロリー摂取になるようHF食、もしくはHC食のPair-feedingを1か月間行ったdb/dbマウスを解析したところ、体重低下作用やglucose tolerance testに両群の差はなかったが、HF群の方が脂肪肝がより改善しており、β細胞脱分化は改善傾向にあった。
上記結果を受け、2年目と本年度はHF群とHC群の膵島を単離し、β細胞分化・脱分化に関連する遺伝子発現量をqPCR法にて測定したところ、HF群の膵島でβ細胞分化傾向が高い遺伝子発現パターンを示すことが分かった。また、当初の研究計画を一部発展させ、HF群とHC群での脂肪肝の状態をより詳細に検討する実験を追加した。その結果、HF群に比べHC群の肝臓では中性脂肪・コレステロール合成関連遺伝子発現が増加しており、肝脂肪含有量の増加が起こっていた。
これらの研究結果は、β細胞機能不全と主要栄養素の摂取バランスというあまりエビデンスのない領域に新たな知見をもらたし、またβ細胞脱分化の更なる分子メカニズム解析に役立つ結果である。また肥満糖尿病における、β細胞機能と脂肪肝の連関を解明する研究の端緒となる結果と考えられる。
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