GPIアンカー特異的切断酵素；GPI-PLDの生理病態学的意義の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K16229
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 藤島 裕也 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10779789)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: GPI-PLD / XOR / 脂肪肝 / 肥満症 / 2型糖尿病 / メタボリックシンドローム / 動脈硬化症

研究実績の概要

1）GPI-PLDによる糖代謝、脂質代謝調節機構の解明
GPI-PLD遺伝子は肝臓で高発現しており、db/dbマウスやSTZ負荷・糖尿病病態マウスでは、肝臓での遺伝子発現と血中濃度が有意に上昇していた。また、GPI-PLD欠損マウスでは、高脂肪高蔗糖食負荷による耐糖能障害や脂肪肝の進展が顕著に抑制されており、肝DAG蓄積ならびにPKCε活性化の有意な抑制を認めた。ラット肝初代培養細胞を用いた細胞実験において、細胞内DAG量はGPI-PLDのノックダウンにより有意に減少した一方で、アデノウイルスによる過剰発現では、特にGPIの生合成に関わる脂肪酸側鎖であるアラキドン酸添加時に顕著に増加した。また、外来通院中の男性患者88名において、血中GPI-PLD濃度は血中TG値やALT値と有意な正相関を示した。
以上より、GPI-PLDは肝DAG量を直接的に変化させることで、脂肪肝進展やインスリン抵抗性に関与する可能性があることが初めて示された（AJP-Endo. 2019）。
2）キサンチン酸化還元酵素（XOR）の病態学的意義と、代謝・血管病への影響
2型糖尿病患者および減量手術を施行された高度肥満患者において、血中XOR活性の独立した規定因子は肝逸脱酵素（血中AST・ALT）のみであった（J Diabetes Investig. 2020）。また、食餌誘導性NASHモデルマウスにおいて、血中XOR活性は顕著に上昇するとともに、血中でのプリン代謝の亢進を認めた。さらに、NASHマウスでは、頸動脈結紮による新生内膜増殖が亢進したが、XOR阻害剤であるtopiroxostat投与により抑制される結果が得られた。これらの結果から、NAFLD/NASHに伴う血中XOR活性の上昇は、活性酸素種の産生などを介して動脈硬化性疾患の進展に直接関与する可能性があり、現在検討を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Increased vascular permeability and severe renal tubular damage after ischemia-reperfusion injury in mice lacking adiponectin or T-cadherin. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa-Shimizu Y, Fujishima Y, Kita S, Minami S, Sakaue TA, Nakamura Y, Okita T, Kawachi Y, Fukada S, Namba-Hamano T, Takabatake Y, Isaka Y, Nishizawa H, Ranscht B, Maeda N, Shimomura I.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 320 ページ: E179-E190
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00393.2020.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma xanthine oxidoreductase activity in Japanese patients with type 2 diabetes across hospitalized treatment. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawachi Y, Fujishima Y, Nishizawa H, Nagao H, Nakamura T, Akari S, Murase T, Taya N, Omori K, Miyake A, Fukuda S, Takahara M, Kita S, Katakami N, Maeda N, Shimomura I.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1111/jdi.13467.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adiponectin Stimulates Exosome Release to Enhance Mesenchymal Stem-Cell-Driven Therapy of Heart Failure in Mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Kita S, Tanaka Y, Fukuda S, Obata Y, Okita T, Nishida H, Takahashi Y, Kawachi Y, Tsugawa-Shimizu Y, Fujishima Y, Nishizawa H, Takakura Y, Miyagawa S, Sawa Y, Maeda N, Shimomura I.
  • 雑誌名: Mol Ther. 巻: 28 ページ: 2203-2219
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2020.06.026.
  • 査読あり / オープンアクセス