術前腫瘍量因子と血清メチル化遺伝子による肝癌予後予測システムの構築

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K16316
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 徳光 幸生 山口大学, 医学部, 助教(寄附講座等) (40593299)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 肝細胞癌 / 予後予測 / 最大腫瘍径 / メチル化 / 統合スコア

研究実績の概要

肝細胞癌における、臨床病理学的因子と新規分子生物学的バイオマーカーのcombinationを用いた高精度な予後予測システムの構築は、ある特定の個人の予後予測に加え、最適な治療法選択の指標や異なる治療間での比較スケールとしても重要である。教室では、①臨床因子として「腫瘍個数×最大腫瘍径」が良い予後の指標となること②分子生物学的マーカーとして、血清メチル化遺伝子が予後因子となること、を報告しているが、本研究は、この両者を組み合わせた新たな治療前予後予測システムの構築を目的としている。2018年度は、解析用のパーソナルコンピューターや附随品、備品などを購入して、当院ですでに得られている肝細胞癌根治術後125例における臨床データと血清中の6遺伝子のメチル化発現のデータを基に新規スコア式構築を開始している。その過程で、①に関し、「腫瘍個数×最大腫瘍径」であるNumber x Size因子（NxS因子）と肝機能因子として肝機能因子に関して肝癌取扱い規約の肝障害度（Liver damage:LD）を統合したMathematical Integrated model for Tumor Staging score（MITS score）を構築しすでにその有用性を発表しているが、これに加え新たに新規肝機能因子として注目を集めているAlbumin-Bilirubin grade（AlBI grade)とNxS因子を統合したMITS-ALBI scoreを構築して、大阪大学と大阪国際がんセンターの940症例にてvalidationを行ったところ、無再発生存期間、全生存期間ともに予後の層別化に有用であることが示された。2018年度は、この内容を論文として作成し、現在投稿中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本来の目的である臨床病理学的因子と新規分子生物学的バイオマーカーのcombinationを用いた高精度な予後予測システムの構築にはまだ至っていないが、解析の経過でAlbumin-Bilirubin grade（AlBI grade)とNxS因子を統合したMITS-ALBI scoreが構築されたことは臨床的意義が大きいと考えている。すなわち、「腫瘍径」「腫瘍個数」「血清Albumin値」「血清Bilirubin値」のわずか4項目で、肝癌予後予測をシンプルに行い得る予測システムを構築できた。これにより、従来のMITS scoreの構成要素であった「ICGR15分値」が不要となり、よりシンプルなスコア式を構築することが可能となり、論文化するに至った。

今後の研究の推進方策

肝癌は背景の違いなどから、未だ全世界共通で用いられている診療アルゴリズムや予後予測システムはない。既存のMITS scoreも予後予測に優れていたが、その構成因子に「ICGR15分値」が含まれていた。これは、本邦では肝切除症例に対して広く測定されている項目であるが、海外や非肝切除症例では測定されていないことが多く、対象が限定されていた。MITS-ALBI scoreはどの国や地域でも通常診療で測定されている項目のみで構成されているため、汎用性が高く地域間や治療法別の比較などに有用と考えられる。この結果を用い、さらに高精度な臨床病理学的因子と新規分子生物学的バイオマーカーのcombination systemの構築を目指したい。

次年度使用額が生じた理由

検査の効率を考慮し、次年度で試薬の追加と消耗品などの購入を想定していたため。次年度では、追加の血清メチル化遺伝子の定量解析を行う。術前採取した血清よりcell-free DNAを抽出し、bisulfite処理後にqPCRを用いて目的の候補遺伝子を定量定性化する。

研究成果

• [雑誌論文] A new prognostic model for hepatocellular carcinoma recurrence after curative hepatectomy (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukio Tokumitsu, Kazuhiko Sakamoto, Yoshihiro Tokuhisa, Hiroto Matsui, Satoshi Matsukuma, Yoshinari Maeda, Koichiro Sakata, Hiroshi Wada, Hidetoshi Eguchi, Hiroyuki Ogihara, Yusuke Fujita, Yoshihiko Hamamoto, Norio Iizuka, Tomio Ueno, Hiroaki Nagano
  • 雑誌名: Oncol Lett. 2018 巻: 15(4) ページ: 4411-4422.
  • DOI: 10.3892/ol.2018.7821
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 敗血症性ショックに対するPMX-DHPの有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 徳光 幸生, 松隈 聰, 坂本 和彦, 徳久 善弘, 松井 洋人, 兼清 信介, 友近 忍, 飯田 通久, 鈴木 伸明, 武田 茂, 吉野 茂文, 硲 彰一, 上野 富雄, 永野 浩昭
  • 雑誌名: 日本腹部救急医学会雑誌 巻: 38巻4号 ページ: 643-648
• [学会発表] 十二指腸狭窄を伴う膵癌に対する腹腔鏡下胃空腸バイパス術 (2019)
  • 著者名/発表者名: 徳光 幸生, 新藤 芳太郎, 松井 洋人, 松隈 聰, 中島 正夫, 兼清 信介, 友近 忍, 吉田 晋, 飯田 通久, 鈴木 伸明, 武田 茂, 吉野 茂文, 硲 彰一, 上野 富雄, 永野 浩昭
  • 学会等名: 日本腹部救急医学会
• [学会発表] 腹腔鏡下葉切除を安全・確実に行うための術野展開の工夫 (2018)
  • 著者名/発表者名: 徳光 幸生, 坂本 和彦, 徳久 善弘, 飯田 通久, 鈴木 伸明, 武田 茂, 吉野 茂文, 硲 彰一, 上野 富雄, 永野 浩昭
  • 学会等名: 日本消化器外科学会
• [学会発表] 腹腔鏡下系統的肝切除を定型化するための術野展開の工夫 (2018)
  • 著者名/発表者名: 徳光 幸生, 新藤 芳太郎, 松井 洋人, 松隈 聰, 中島 正夫, 兼清 信介, 友近 忍, 吉田 晋, 飯田 通久, 鈴木 伸明, 武田 茂, 吉野 茂文, 硲 彰一, 上野 富雄, 永野 浩昭
  • 学会等名: 日本臨床外科学会
• [学会発表] 鏡視下肝切除における胆嚢板牽引法を用いた右葉系グリソン確保 (2018)
  • 著者名/発表者名: 徳光 幸生, 新藤 芳太郎, 松井 洋人, 松隈 聰, 中島 正夫, 兼清 信介, 友近 忍, 吉田 晋, 飯田 通久, 鈴木 伸明, 武田 茂, 吉野 茂文, 硲 彰一, 上野 富雄, 永野 浩昭
  • 学会等名: 日本内視鏡外科学会