| 研究課題/領域番号 |
18K16346
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
島田 周 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20609705)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | スキルス胃がん / 分子標的治療薬 / 免疫治療薬 |
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| 研究実績の概要 |
がん治療は革新の時代を迎え、従来の化学療法だけでなく分子標的治療薬や免疫治療薬も含めた複合治療が模索されている。一方、スキルス胃がんは予後が悪いにもかかわらず、有効な治療方法がいまだ確立されていない。我々はヒトスキルス胃がんで高頻度に異常が認められるE-cadherin（CDH1遺伝子）とp53（TP53遺伝子）が胃で特異的にノックアウトされるDCKOマウスを作製し、病理学的にも分子生物学的にもヒトスキルス胃がんに類似した胃がんを発症することを明らかにした（Shimada et al. Gut 2012）。また、その胃がん由来細胞株（ＧＣ）も樹立し、マウス不死化胃上皮細胞株（ＧＥ）との比較を行い、スクリーニング解析によりＧＣ細胞株に対して特異的に作用する薬剤を同定した（Shimada et al. Br J Cancer）。これらのリソースを利用して、スキルス胃がんに対する複合治療を開発していく。
マイクロアレイ・バイオインフォマティクス解析と免疫染色によりマウスの正常胃粘膜とスキルス胃がんを比較したところ、マウススキルス胃がんではMAPK経路・SMAD経路・STAT3経路が活性化していることがわかった。GE細胞株とGC細胞株に対して、各シグナル経路阻害薬を投与したところ、MAPK経路阻害薬がGC細胞株特異的に作用することを明らかにした。
また、GE細胞株でCdh1遺伝子をノックアウトした細胞（Cdh1-KO）は、免疫不全マウス皮下で腫瘍を形成するものの、正常免疫マウス皮下では腫瘍を形成しなかった。そこで、各シグナル経路に関連する遺伝子のノックアウトを追加したところ、SMAD経路異常が免疫抵抗性獲得に寄与していることがわかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
スキルス胃がんで活性化しているシグナル経路としてMAPK経路が同定された。その経路を阻害する薬剤としてMEK阻害剤が臨床応用されているが、本剤がスキルス胃がん特異的に増殖抑制作用を示すこともin vitroとin vivoで確認された。また、近年注目されている腫瘍免疫についても解析を行い、スキルス胃がんではSMAD経路異常が免疫回避に重要な役割を果たしていることも明らかにした。以上より、スキルス胃がんにおいて造腫瘍性・免疫抵抗性に関与するシグナル経路異常を同定しており、その標的治療薬の探索も進んでおり、進捗は概ね順調であるといえる。
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| 今後の研究の推進方策 |
SMAD経路の下流遺伝子を解析し、どの遺伝子が免疫回避に寄与しているか解析し、どのような免疫治療薬が有効であるか明らかにする。MEK阻害剤単独および免疫治療薬との併用も含めて、in vivoでの薬効評価を行い、スキルス胃がんの複合治療の確立を目指す。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
SMAD経路の下流遺伝子を解析するために、網羅的遺伝子発現解析代を次年度で使用する。
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