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胃癌腹膜播種の癌微小環境を解明するために、まず外科的切除された胃癌腹膜播種結節を免疫染色で解析したところ、CAF(cancer-associated fibroblast)マーカーであるα-SMA、FAPおよび腫瘍免疫抑制的に働くIL-6は16例全例で高発現しており、腫瘍浸潤リンパ球(CD8+ T細胞)はごく少数であることがわかった。次に臨床検体を用いて、非癌部の胃壁から正常線維芽細胞(NGF)、胃癌部からCAFを初代培養にて樹立して、機能解析を行った。Phos-tagを用いたwestern blottingにて、CAFはNGFに比べて癌抑制遺伝子であるp53のリン酸化が低下しており、p53のタンパク構造変化や機能低下が示唆された。さらに、CAFでは、NGFに比べてIL-6の分泌が上昇しており、化学療法(Paclitaxel)に対する抵抗性も確認できた。P53搭載腫瘍溶解ウイルスであるOBP-702をCAFおよびNGFに作用させた結果、NGFには影響を与えないものの、CAFに対しては細胞障害性があり、正常p53がCAF内で増幅することにより、apoptosisを起こし、腫瘍関連のサイトカイン分泌を抑制することが確認できた。マウスを用いた胃癌腹膜播種モデルでは、OBP-702の腹腔内治療によって、強力な治療効果を認め、Paclitaxelとの併用により相乗効果も認めた。さらに、OBP-702によって、播種組織内のCAF抑制効果も認めた。OBP-702による腹腔内治療は、癌細胞に加えて、CAF抑制効果により強力な腹膜播種治療効果があることがわかった。今後は腹腔内ウイルス治療が腹腔内の腫瘍免疫に与える影響や有害事象なども解析して、臨床応用につながる研究を目指したいと考える。
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