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2018 年度 実施状況報告書

膵癌進展を促す骨髄由来細胞による癌細胞clonalityの選択機序解明とその制御

研究課題

研究課題/領域番号 18K16366
研究機関九州大学

研究代表者

岩本 千佳  九州大学, 先端医療イノベーションセンター, 特任助教 (10752842)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード膵癌 / 浸潤
研究実績の概要

腫瘍細胞の増殖・進展には、癌細胞だけでなく周囲の微小環境や癌間質相互作用が重要である。また細胞集団のheterogeneityが発癌や癌進展に関与することが明らかとなってきている。胃癌や乳癌において、骨髄由来細胞と癌細胞の相互作用により、癌細胞の増殖や微小転移巣の形成を促進することが示唆された。膵癌においても複数のクローンからなるheterogeneityが存在するが、癌の悪性度に深く関わるクローンの生存、選択に、癌微小環境構成要素と考えられる骨髄由来細胞の関与が考えられるが、その機序は未だ不明である。本研究では、癌微小環境に着目した骨髄由来細胞と膵癌細胞との相互作用の機序解明に加え、原発巣や転移巣におけるheterogeneousな膵癌細胞の経時的なclonality解明にも焦点をあて、膵癌進展メカニズムを解明する。
まずGFPマウスより骨髄細胞を回収後、前処置を行った膵腫瘍未形成のKPCマウスに移植し、同種移植モデルマウスを作製した。末梢血、骨髄、膵臓、肝臓、血性腹水、腹膜播種などをFCM解析したところ、生着したGFP陽性細胞は、T細胞、NK細胞、単球/マクロファージであることが分かった。主に末梢血や骨髄、腹水で癌幹細胞マーカーであるCD44陽性細胞が確認できた。これは血行性に膵癌が転移していることを示唆していると考える。膵原発巣の免疫組織染色では、腫瘍細胞やADM領域にGFP陽性細胞が確認でき、その分布には偏りがあった。三次元共培養実験により、骨髄由来細胞が癌細胞の浸潤能と遊走能を促進することが確認できた。同時に、膵癌進展時に生じる膵癌細胞のclonality変化の経時的評価を行うため、膵癌細胞がrandomに4色に蛍光する新規KPC Confettiモデルマウスを作製した。膵原発と膵正常組織において、dominantなクローン集団が異なることを確認した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

膵癌進展への骨髄由来細胞の関与とそのメカニズムを解明するために、骨髄細胞をGFPで標識したKPC同種移植モデルマウスを作製した。平成30年度の研究計画である原発巣での癌微小環境を形成する骨髄由来細胞のphenotypeの同定と、膵癌浸潤を先導するリーディング骨髄細胞の同定や機能解析も進めている。さらに、膵癌進展時に生じる膵癌細胞のclonality変化を経時的に評価可能な、膵癌細胞がrandomに蛍光する新規モデルマウスのKPC Confettiマウスの作製も行い、原発巣における病理学的評価も進んでおり、本研究の進捗としてはおおむね順調に進展しているといえる。

今後の研究の推進方策

骨髄由来細胞が膵癌細胞の浸潤能や遊走能を促進する要因因子を同定し、そのメカニズムを明らかにする。また、ヒト膵癌細胞においても同様に骨髄由来細胞が膵癌進展に関与しているかも検討する。

次年度使用額が生じた理由

(理由)研究計画はおおむね順調に進展しており、資金を有効に使用できたため。
(使用計画)抗体、培養試薬類、マウス購入費、培養器具等

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 4件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Adipose tissue-derived stromal cells are sources of cancer-associated fibroblasts and enhance tumor progression by dense collagen matrix2019

    • 著者名/発表者名
      T Okumura, K Ohuchida, S Kibe, C Iwamoto, Y Ando, S Takesue, H Nakayama, T Abe, S Endo, K Koikawa, M Sada, K Horioka, N Mochidome, M Arita, T Moriyama, K Nakata, Y Miyasaka, T Ohtsuka, K Mizumoto, Y Oda, M Hashizume, M Nakamura.
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer

      巻: 144 ページ: 1401-1413

    • DOI

      10.1002/ijc.31775

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cancer-associated acinar-to-ductal metaplasia within the invasive front of pancreatic cancer contributes to local invasion.2019

    • 著者名/発表者名
      S Kibe, K Ohuchida, Y Ando, S Takesue, H Nakayama, T Abe, S Endo, K Koikawa, T Okumura, C Iwamoto, K Shindo, T Moriyama, K Nakata, Y Miyasaka, M Shimamoto, T Ohtsuka, K Mizumoto, Y Oda, M Nakamura.
    • 雑誌名

      Cancer Letters

      巻: 444 ページ: 70-81

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2018.12.005

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Postmortem interval estimation using the animal model of postmortem gas volume changes.2018

    • 著者名/発表者名
      C Iwamoto, K Ohuchida, M Okumura, Y Usumoto, J Kishimoto, M Murata, N Ikeda, M Hashizume
    • 雑誌名

      Legal Medicine

      巻: 32 ページ: 66-70

    • DOI

      10.1016/j.legalmed.2017.12.010

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Basement membrane destruction by pancreatic stellate cells leads to local invasion in pancreatic ductal adenocarcinoma.2018

    • 著者名/発表者名
      K Koikawa, K Ohuchida, Y Ando, S Kibe, H Nakayama, S Takesue, S Endo, T Abe, T Okumura, C Iwamoto, T Moriyama, K Nakata, Y Miyasaka, T Ohtsuka, E Nagai, K Mizumoto, M Hashizume, M Nakamura.
    • 雑誌名

      Cancer Letters

      巻: 425 ページ: 65-77

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2018.03.03

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Accumulation and integration of various medical images derived from KPC mice and resected human pancreases.2019

    • 著者名/発表者名
      C Iwamoto, K Ohuchida, M Hashizume.
    • 学会等名
      5th International Symposium on the Project “Multidisciplinary Computational Anatomy”
    • 国際学会
  • [学会発表] Development of the novel prediction models using 3D-CT reconstructed images.2019

    • 著者名/発表者名
      K Shindo, K Ohuchida, C Iwamoto, HR. Roth, M Oda, K Mori, N Ikeda, M Hashizume.
    • 学会等名
      5th International Symposium on the Project “Multidisciplinary Computational Anatomy”
    • 国際学会
  • [学会発表] BM-derived Cells Differentiated into Multilineage Hematopoietic Cells Regulate Invasion and Proliferation of Pancreatic Cancer.2018

    • 著者名/発表者名
      C Iwamoto, K Ohuchida, T Okumura, K Koikawa, S Takesue, H Nakayama, S Endo, S Kibe, Y Ando, K Shindo, K Nakata, K Miyawaki, M Murata, K Akashi, M Nakamura, M Hashizume.
    • 学会等名
      Pancreas 2018
    • 国際学会
  • [学会発表] BM-derived cells recruited to the pancreas constitute the tumor microenvironment and promote invasion of pancreatic cancer.2018

    • 著者名/発表者名
      C Iwamoto, K Ohuchida, T Okumura, K Koikawa, S Takesue, H Nakayama, S Endo, S Kibe, Y Ando, K Miyawaki, M Murata, K Akashi, M Nakamura, M Hashizume.
    • 学会等名
      Digestive Disease Week
    • 国際学会
  • [学会発表] 膵臓に誘導される骨髄由来細胞が癌微小環境を構成し膵癌浸潤を制御する2018

    • 著者名/発表者名
      岩本千佳, 大内田研宙, 武居晋, 肥川和寛, 奥村隆志, 遠藤翔, 仲田興平, 宮脇恒太, 村田正治, 江藤正俊, 赤司浩一, 中村雅史, 橋爪誠.
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
  • [図書] 「膵癌組織の病理像とMR像のデジタル画像統合と膵腫瘍微細構造解析」MEDICAL IMAGING TECHNOLOGY2019

    • 著者名/発表者名
      岩本千佳, 大内田研宙, 橋爪誠
    • 総ページ数
      207
    • 出版者
      学術新報社

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公開日: 2019-12-27  

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