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膵癌細胞の増殖・進展には、癌細胞だけでなく周囲の微小環境や癌間質相互作用が重要である。また細胞集団のheterogeneityが発癌や癌進展に関与することが明らかとなってきている。胃癌や乳癌において、骨髄由来細胞と癌細胞の相互作用により、癌細胞の増殖や微小転移巣の形成を促進することが示唆された。膵癌においても複数のクローンからなるheterogeneityが存在するが、癌の悪性度に深く関わるクローンの生存、選択に、癌微小環境構成要素と考えられる骨髄由来細胞の関与が考えられるが、その機序は未だ不明である。本研究では、癌微小環境に着目した骨髄由来細胞との相互作用の機序解明に加え、原発巣や転移巣におけるheterogeneousな膵癌細胞の経時的なclonality解明にも焦点をあて、膵癌進展メカニズムを解明する。GFPで標識した骨髄細胞をKPCマウスに移植した同種移植モデルマウスを作製した。末梢血、骨髄、膵臓、肝臓などにGFP陽性細胞の生着を認め、multilineageな造血細胞の構築が見られた。レシピエントマウスの膵組織ではADMやPanIN周辺、PDAC領域での浸潤部にGFP陽性細胞が集簇する傾向にあることを見出した。骨髄由来細胞と膵癌細胞の直接/間接共培養を行い、膵癌細胞浸潤能、遊走能を検討したところ、膵癌細胞の浸潤能と遊走能が促進された。さらに、膵癌の各段階における癌細胞のheterogeneityについて検討するため、エクソームシークエンスを行ったところ、膵原発特異的な変異遺伝子や肝転移特異的な変異遺伝子、血液系に特異的な変異遺伝子を同定した。これにより、転移臓器特異的に変異遺伝子が異なる可能性が示唆された。
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