研究課題
がん代謝はがん細胞の発育・進展において極めて重要な役割を担っていることがわかってきており、がん研究において非常に注目を集めている分野である。がん細胞が好気性の環境下でも嫌気性代謝を行うWarburg effectはその最たるものであるが、近年がん細胞に対して複数の利点を有することが明らかとなってきた。その一つとして解糖系関連酵素のkey enzymeであり細胞老化を抑制するPGAM（Phosphoglycerate mutase）の重要性が指摘されている。本研究の目的は膵癌または膵癌前癌病変におけるPGAMの発現意義を明らかにし、解糖系を標的とした新規治療戦略を探索することであった。臨床検体における免疫染色による発現解析を実施し、膵癌細胞株を用いた目的遺伝子のknockdownおよび過剰発現を行った際の機能解析を行った。さらにinhibitorや代謝物制限を用いた解析によって膵癌細胞株の増殖能および代謝リプログラミングに与える影響を評価し、治療戦略としての可能性を評価した。その結果、PGAMの発現レベルは膵癌症例の予後に有意な変化はなかったが、PGAMが関与する解糖系から分岐するセリン生合成系の亢進は有意に膵癌切除後の予後を悪化させることがわかった。今後さらに膵腫瘍自然発症モデルマウスにPGAM遺伝子改変マウスを組み合わせたin vivoでの検証も並行して行うことで、生体内における腫瘍形成・解糖系マーカー発現への影響まで評価する予定である。今後、これらの知見に基づいてPGAM発現が膵癌進展に与える影響について詳細に検討を行っていく。
2: おおむね順調に進展している
臨床サンプルの発現解析、遺伝子改変マウスの供与など、それぞれの研究組織が得意とする多施設での共同研究を展開することができている。臨床サンプルを用いた解析では、PGAMの発現レベルは膵癌症例の予後に有意な変化はなかったが、PGAMが関与する解糖系から分岐するセリン生合成系の亢進は有意に膵癌切除後の予後を悪化させることがわかり、がん代謝との関連を支持する結果が得られた。また癌において解糖系やセリン生合成系への依存性がKRAS変異によって異なることもわかってきており、膵癌におけるがん代謝の重要性が再確認されたと考えている。
現在、膵腫瘍自然発症モデルマウスにPGAM遺伝子改変マウスを組み合わせたマウスを作製しており、in vivoでの検証を予定している。がん代謝においてもがん細胞と腫瘍微小環境とのクロストークを考慮する必要があるため、in vivoにおける検証は必須である。遺伝子改変マウスを用いて生体内における腫瘍形成・解糖系マーカー発現への影響まで評価することでPGAM発現および解糖系周囲の代謝経路の活性化が膵癌進展に与える影響について詳細に検討を行っていく予定である。
2019年度は2018年度の結果に基づき、今後の研究を進めていく。研究費はその際の試薬及び機器などの消耗品購入費に充てる他、研究成果発表、情報収集にかかる旅費に充てたいと考える。また、研究データの管理、資料整理を行ってもらうための事務補佐員の雇用経費に充てたいと考える。
すべて 2019 2018
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件)
Surg Endsc.
巻: 33(1) ページ: 46-51
10.1007/s00464-018-6264-3
HPB.
巻: 20(10) ページ: 939-948
10.1016/j.hpb.2018.03.018.
Br J Cancer.
巻: 118(2) ページ: 171-180
10.1038/bjc.2017.401.
